巯嘌呤甲基转移酶活性对硫唑嘌呤中间代谢物6-巯基嘌呤药动学的影响

目的通过对硫唑嘌呤中间代谢物6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)药动学的研究,初步探讨巯嘌呤甲基转移酶(thiopurine methyltransferase,TPMT)活性对6-MP药动学的影响。方法根据红细胞中TPMT活性,受试者分成高酶活性组[(14.52±2.10)μmol.h-1.L-1RBCs,n=16]和低酶活性组[(7.02±2.44)μmol.h-1.L-1RBCs,n=4]。受试者早晨空腹口服硫唑嘌呤100 mg,8 h动态采集静脉血,HPLC测定血浆中6-MP浓度,采用WinNonlin程序进行房室模型拟合及药动学参数计算。结果:6-MP药动学符合一室模型特点,6-MP血浆浓度较低,高酶活性组和低酶活性组ρmax分别是(0.048 3±0.024 3)和(0.039 1±0.010 8)mg.L-1;两组AUC分别是(0.132 0±0.047 2)和(0.093 2±0.012 5)mg.h.L-1;6-MP半衰期短,分别是(1.09±0.65)和(1.25±1.05)h;6-MP表观分布容积大,两组Vd/F分别是(625.63±258.82)和(949.83±670.27)L。高酶活性组和低酶活性组在tmax和tlag存在显著性差异(P<0.05),而Ka,ρmax,AUC,Ke,t1/2,Vd/F,CL/F等药动学参数无显著性差异(P>0.05)。结论由于6-MP代谢的复杂性及独特的组织分布特性,使得TPMT活性对6-MP药动学的影响变得不明显,目前还不能借助6-MP药动学来推测硫唑嘌呤的治疗效果和毒性情况。

北京地区汉族人巯嘌呤甲基转移酶活性分布状况和基因型分析

目的初步考察北京地区汉族健康人和我院自身免疫病患者巯嘌呤甲基转移酶(thipurinemethyltransferase,TPMT)的遗传多态性。方法采用高效液相色谱法测定红细胞中TPMT活性;采用特异引物序列-多聚酶链反应(SSP-PCR)及多聚酶链反应-限制性片断长多态分析(PCR-RFLP)检测TPMT突变等位基因。结果269名汉族健康人TPMT活性呈正态分布,活性在7.23-21.40μmol·h-1·L-1RBCs之间,平均活性是(13.27±2.19)μmol·h-1·L-1RBCs。高酶活性者和低酶活性者的分界点是10.48μmol·h-1·L-1RBCs,低酶活性者17名,占总人数的6.3%,高酶活性者252名,占总人数的93.7%,未发现TPMT活性缺陷者。男性TPMT平均活性比女性略高(P<0.05);95名自身免疫病患者TPMT活性在3.50-40.12μmol·h-1·L-1RBCs之间,平均活性是(15.72±4.99)μmol·h-1·L-1RBCs,高于健康人,但两者无显著性差异。14名高酶活性者均无突变等位基因;10名低酶活性者中,有5名存在TPMT突变等位基因,其中TPMT*2突变等位基因1名,TPMT*3C等位突变基因5名;TPMT活性和基因型呈显著性相关(Kendall’s_b=0.972,P<0.01)。结论北京地区汉族健康人TPMT活性呈正态分布,男性TPMT活性略高于女性(P<0.05);自身免疫病患者TPMT活性个体间差异比健康人大。提示在临床使用嘌呤类药物时,应考虑患者TPMT活性或基因型,提高治疗效果,避免严重不良反应。

3种不同材质输液容器对15种药物的吸着性实验

目的 考察含有 0 9%氯化钠和 5 %葡萄糖的 3种材质输液容器对 15种药物的吸着性。方法 将一定量的 15种药品分别加入含有 10 0mL或 2 5 0mL 0 9%氯化钠和 (或 ) 5 %葡萄糖的M312非PVC输液袋、玻璃输液瓶和PVC输液袋中 ,于混匀后的0 ,1,3,2 4及 4 8h取样 ,采用高效液相色谱法测定药物浓度。结果 4 8h相对 0h的药物含量百分数 :①在PVC输液袋中 ,胰岛素、硝酸异山梨酯、硝酸甘油和地西泮在 13 2 8%～ 6 8 83%之间 ;②在玻璃输液瓶中 ,硝酸异山梨酯和硝酸甘油在 70 72 %～76 2 2 %之间 ,香丹注射液中的原儿茶醛下降百分数小于 12 % ;除水溶液中不稳定药物外 ,其他药物下降百分数小于 7% ;③在M312输液袋中 ,除水溶液中不稳定药物外 ,其他药物下降百分数小于 8%。结论 PVC输液袋及玻璃输液瓶对一些药物有吸着 ,临床使用这些药物时应避免选用该材质 ;若不能避免选用 ,应考虑适当增加剂量。

关注制剂中辅料的不良反应

目的综述制剂中各种辅料的不良反应,为临床合理用药提供参考。方法查阅近年国内外文献,进行整理、分析、综述。结果制剂中的某些辅料存在不良反应。结论临床用药时应注意辅料的不良反应,正确制定给药方案。

HPLC测定还原型谷胱甘肽的血浆浓度

目的建立测定人血浆中还原型谷胱甘肽(GSH)浓度的HPLC方法。方法采集血样,立即注入预加衍生化试剂DTNB 的真空采血管中,25 min内分离血浆。以青霉胺为内标,10%高氯酸沉淀蛋白,上清液进样20μL。色谱柱为SUPELCOSILTM LC- 18(150 mm ×4.6 mm,5μm) 流动相为0.05 mol·L-1醋酸钠缓冲液(pH 5.6)-甲醇(100:8),流速1 mL·min-1 检测波长320 nm 结果在2～200 μmol·l 1内,标准曲线线性良好,r=0.999 7(n=6)。检测限为1 μmol·L-1。日内误差和日间误差均在10% 以内低、中、高3个浓度的质控样品回收率均在95%～105%之间。结论该方法准确、快速、精密。

紫杉醇用于卵巢癌化疗的临床药效学研究

目的：寻找紫杉醇药代动力学参数与疗效和毒性的关系。方法：１０名卵巢癌化疗患者单独使用紫杉醇治疗，用药剂量为１７５ｍｇ·ｍ－２和２３５ｍｇ·ｍ－２。动态采集血样本，利用ＨＰＬＣ方法测定，计算药代动力学参数。记录用药过程中ＣＡ１２５改变和毒副作用。采用统计学方法和药代动力学模型进行分析。结果：ｃｍａｘ，ＡＵＣ，ＡＵＭＣ和Ｃｌ与中性粒细胞减少症无关。而血浆浓度在０．１μｍｏｌ·Ｌ－１或０．０５μｍｏｌ·Ｌ－１以上持续的时间与ＷＢＣ减少百分数符合ＳｉｇｍｏｉｄＥｍａｘ模型。结论：在对此药的群体药代动力学特性深入研究后，监测给药后２４ｈ的血药浓度对临床合理用药具有积极意义。

人血浆中吡柔比星HPLC测定方法及其在药动学研究中的应用

目的建立人血浆中吡柔比星的HPLC测定方法,并用于吡柔比星化疗病人的药动学研究。方法取血浆300μL,以柔红霉素为内标,采用甲醇-氯仿(1∶3)作为提取溶剂提取,有机相氮气吹干,残渣溶于60μL流动相进样分析。色谱柱:Shim-packCLC-ODS柱(6mm×15cm,5μm);流动相:乙腈-磷酸盐-冰醋酸(35∶65∶0.5);流速1mL.min-1;荧光检测,激发波长480nm,发射波长560nm。乳腺癌化疗病人15min内静注吡柔比星60mg.m-2,在注射开始0,5,10min、注射结束时、结束后5,10,30min,1,2,4,8,12,24,48h取血测定浓度,使用WinNonlin软件拟合,计算药动学参数。结果本方法在5～500μg.L-1内线性良好,相关系数r=0.9994(n=6)。高、中、低3个质量浓度质控样品批内误差的RSD为3.01%～4.87%,批间RSD为1.49%～4.39%,最低定量限为5μg.L-1;药物代谢为三室模型,半衰期分别为(0.034±0.01),(0.858±0.416)和(18.81±4.47)h。结论本方法采样量小,操作简便,为药动学和生物等效性研究提供了方法学基础。

替加氟乳腺组织穿透及向氟尿嘧啶转化的药动学研究

目的描述替加氟在血浆、乳腺肿瘤组织和正常组织中向氟尿嘧啶(5-FU)转化的药动学过程。方法39名乳腺癌化疗病人po替加氟200 mg,同步采集血浆、肿瘤组织和相邻正常组织样品,并用HPLC测定替加氟和5-FU的浓度。使用自建的药动学模型拟合替加氟和5-FU的药-时曲线,并利用拟合参数计算血浆和乳腺组织中替加氟和5-FU的组织分布因子,以及替加氟向5-FU的转化率。结果替加氟在肿瘤、邻近正常组织和血浆中的AUC分别为51.20,59.28μg.h.g-1和156.44μg.h.g-1;半衰期分别为11.22,11.30和11.92 h。5-FU在肿瘤、邻近正常组织和血浆中的AUC分别为4.25,2.87μg.h.g-1和1.68 mg.h.L-1。替加氟在正常组织中的组织分布因子(AUCTum or/AUCp lasm a)为0.33,肿瘤组织中的组织分布因子(AUCH-tissue/AUCp lasm a)为0.38;5-FU在乳腺肿瘤的组织分布因子AUCTum or/AUCp lasm a为2.53,正常组织的组织分布因子AUCH-tissue/AUCp lasm a为1.71。结论血浆、乳腺肿瘤组织和相邻正常组织的药-时曲线拟合对替加氟转化为5-FU及5-FU消除过程进行了较好的描述。替加氟在乳腺肿瘤组织和相邻正常组织中的分布较为接近,其活性代谢产物5-FU在肿瘤组织中分布为血浆的2.53倍,为正常组织的1.71倍。替加氟在肿瘤组织中向5-FU的转化率较高。

有机阴离子转运多肽1B1遗传多态性对普伐他汀药动学的影响

目的初步考察汉族人有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1)的遗传多态性及其对普伐他汀药动学的影响。方法考察180名汉族健康受试者SLCO1B1(OATP1B1的编码基因)的常见单体型(SLCO1B1*1a,SLCO1B1*1b,SLCO1B1*5及SLCO1B1*15),从中选择18名自愿参加且基因型为SLCO1B1*1b/*1b,SLCO1B1*1a/*15,SLCO1B1*1b/*15或SLCO1B1*15/*15的受试者入组药动学研究。分别在给药前及给予40 mg普伐他汀后0.33,0.67,1,1.5,2,3,4,5,6,8 h采集受试者血样至肝素抗凝管中。血浆普伐他汀浓度采用HPLC-UV测定。药动学参数应用WinNonlin 1.5软件中的非房室模型计算。SLCO1B1*1b纯合子组受试者(n=9)和SLCO1B1*15杂合子组受试者(n=8)药动学参数的统计学差异应用SPSS 10.0软件中的Mann-Whitney U检验评价。结果180名汉族人单体型SLCO1B1*1a,SLCO1B1*1b和SLCO1B1*15的发生频率分别为0.294,0.614和0.092,未发现单体型SLCO1B1*5;基因型SLCO1B1*1a/*1a,SLCO1B1*1a/*1b,SLCO1B1*1b/*1b,SLCO1B1*1a/*15,SLCO1B1*1b/*15及SLCO1B1*15/*15的发生频率分别为0.078,0.372,0.372,0.061,0.111及0.006。SLCO1B1*1b纯合子组受试者(n=9)和SLCO1B1*15杂合子组受试者(n=8)的ρmax分别为(116.06±46.22)和(173.36±36.23)μg·L-1,二者存在统计学差异(P=0.011<0.05)。2组受试者的其他药动学参数,如AUC0-8 h(P=0.093>0.05),tmax(P=0.139>0.05),t1/2(P=0.093>0.05)及CL/F(P=0.114>0.05)无统计学差异。值得注意的是,SLCO1B1*15纯合子(n=1)的ρmax和AUC0-8 h在所有受试者中最高,分别为401.76μg·L-1和660.05μg·h·L-1;CL/F最低,为59.60 L·h-1。结论180名汉族人OATP1B1存在遗传多态性,最常见的单体型为SLCO1B1*1b。OATP1B1遗传多态性会对普伐他汀药动学产生影响。服用普伐他汀后,携带SLCO1B1*15的受试者,尤其是SLCO1B1*15纯合子受试者的血药浓度显著高于其他受试者。

人血浆中盐酸二甲双胍HPLC测定法

目的建立人血浆中盐酸二甲双胍高效液想象以谱测定方法。方法取200μL血浆，加入雷尼替丁（ranitidine）为内标，以400μL乙腈沉淀蛋白，上清液与二氯甲烷混合离心后，取上层水相进样分析。流动相：乙腈-0.05mol·L^-1 NaH2PO4-0.05mol·L^-1 Na2HPO4（75：25：5）；流速1.0mL·min^-1，紫外检测波长236nm，室温操作。结果二甲双胍与内标分离良好，保留时间分别为12.5和11.6min，标准曲线范围0.025-4.0mg·L^-1，线性良好（r=0.9995,n=5），批间RSD为2.46%-4.96%（n=5），批内RSD为1.85%-3.97%（n=10），最低检测限为0.01mg·L^-1。二甲双胍在检测过程中保持稳定。结论本方法取样量小，操作快速简便，专一性强，灵敏度高，可满足药动学研究需要。

伊马替尼用于慢性粒细胞性白血病治疗的药物经济学评价

伊马替尼是一种新型的抗慢性粒细胞白血病(CML)药物,其作用机制与常规药物不同,属酪氨酸激酶抑制剂,通过信号转导抑制功能,直接作用于导致CML的分子靶位.到目前为止的实验结果显示,伊马替尼较其他传统疗法,包括干扰素、羟基脲和白消安等,具有更好的疗效.

法莫替丁口腔崩解片生物等效性研究

目的考察法莫替丁口腔崩解片（受试制剂）和法莫替丁片（参比制剂）在健康受试者的生物等效性。方法采用随机分组、自身交叉对照设计,清洗期7d。20名男性成年健康受试者空腹服药20mg,在服药前（0h）、服药后0.5,1,2,3,4,6,8,10,12及24h采血6mL,以固相提取-高效液相色谱法测定血浆药物浓度。以非房室模型计算药动学参数AUC0-t,ρmax,tmax,t1/2和CL/F,通过多因素方差分析、双单侧t检验判断两种制剂的生物等效性。结果血浆药物浓度测定方法灵敏、准确、精密。20名健康受试者服用受试制剂和参比制剂后的AUC0-t分别为（480.3±144.8）和（470.9±164.7）μg·h·L^-1,ρmax分别为（83.1±26.9）和（87.2±35.3）μg·L^-1,tmax分别为（2.6±1.3）和（2.7±0.9）h,t1/2分别为（2.8±0.3）和（2.8±0.4）h,CL/F分别为（42.1±13.2）和（43.5±13.4）L·h^-1。法莫替丁口腔崩解片相对法莫替丁片的生物利用度为103.0%（90%置信区间为86.7%～115.3%）。统计学分析表明,两种制剂生物等效。结论法莫替丁口腔崩解片与法莫替丁片具有生物等效性。

新型双向酪氨酸激酶抑制剂——拉帕替尼

拉帕替尼（lapatinib，商品名为Tykerb）是葛兰素史克公司（GlaxoSmithKline）研制的新型酪氨酸激酶抑制剂，2007年3月由美国FDA批准上市，适应症是与卡培他滨（capecitabine）联合用于治疗HER2过度表达的晚期或转移性乳腺癌。拉帕替尼分子式为C29H26ClFN4O4S（C7H803S）2H2O，分子量为943．5，结构式见图1。

非注射途径胰岛素制剂的研究进展

非注射途径胰岛素制剂主要包括:肺吸入剂、口服制剂、黏膜给药制剂以及经皮给药系统。本文从以上几个类型介绍了近年来非注射途径胰岛素制剂的研究动态及较有前景的给药途径,为糖尿病治疗药物的研究与开发提供参考。

环孢素在非器官移植方面的应用

目的 从作用机制、用法用量及血药浓度监测3个方面,阐述环孢素在非器官移植领域疾病中的应用。方法 参阅国内外相关文献,对其进行分析、综合和归纳。结果环孢素有较强的免疫抑制作用,可用于血液系统疾病、泌尿系统疾病、皮肤病、眼科疾病、消化系统疾病、糖尿病及结缔组织病等的辅助治疗。结论在这些疾病的治疗中,需要权衡利弊,将血药浓度监测结果与临床指标结合起来综合考虑。

有机阴离子转运多肽1B1的研究进展

目的介绍有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1)的研究进展。方法查阅国外有关文献,并对其进行分析、归纳和总结。结果OATP1B1存在遗传多态性,且不同等位基因所表达的OATP1B1的转运能力具有显著性差异,进而会对多种药物的药动学及药效学产生影响;OATP1B1还与药物不良反应及药物相互作用有关。结论基于OATP1B1对药物体内过程的重要作用,关注OATP1B1遗传多态性对药动学、药效学的影响,及其与不良反应及药物相互作用的关系具有一定临床意义。

免疫抑制作用的抗生素——霉酚酸酯

霉酚酸酯（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌ）是美国食品药品管理局（ＦＤＡ）于１９９８年１０月批准上市的具免疫抑制作用的抗生素［１］，主要用于肾脏及心脏移植术后器官排斥的预防，并能与环孢霉素合用，降低后者的剂量和毒性。结构式如下。１药效学霉酚酸...

不同厂家鲑鱼降钙素注射剂的质量比较

目的 对不同厂家的鲑鱼降钙素注射剂进行质量考察。方法 参照《英国药典》2000年版、《中国药典》2005年版、《欧洲药典》2001年版和厂标，以高效液相色谱法测定样品中鲑鱼降钙素、相关肽和降钙素C的含量。结果 4厂家各3批样品中鲑鱼降钙素的含量分别为相当于对照品的109.08%-114.16%，83.32%-88.70%，76.17%-92.98%和83.30%-106.27%；相关肽的含量分别为0.17%-0.88%，0.69%-3.11%，0.59%-2.16%，0.46%-3.51%；M厂家降钙素C的含量为0.59%-0.65%，其他厂家降钙素C的含量均小于0.5%。结论 4厂家样品中相关肽和降钙素C的量均符合规定，鲑鱼降钙素的含量M厂家高的最多，且批间差异小。