内质网应激与创伤后应激障碍

内质网应激启动非折叠蛋白反应,使处于结合状态的内质网三条通路PERK,IRE1及ATF6与内质网伴侣蛋白分离,从而活化三条通路,启动细胞凋亡路径。利用创伤后应激障碍动物模型单程长时刺激(single-prolonged stress,SPS),研究发现SPS早期,内质网应激启动内质网伴侣蛋白,对神经细胞起到保护作用。但是在中后期,随着内质网伴侣蛋白对非折叠蛋白纠正能力的下降,加速活化三条径路,启动细胞凋亡。

PTSD相关基因的研究进展

创伤后应激障碍(PTSD)是环境因素与个体基因共同作用的结果,PTSD和很多基因的多态性有着密切的联系,如dopamine receptor D2(DRD2)、serotonin-transporterlinked polymorphic region(5-HTTLPR)、FK506 binding protein 5(FKBP5)等基因的多态性在PTSD患者中的表达。PTSD患者中枢神经多巴胺系统可能存在损伤或缺陷,导致暂时或持续性的精神症状出现。5-羟色胺功能紊乱增强患者的易激惹性、兴奋性与好斗性,导致其环境适应能力下降。FKBP5低表达可能是PTSD发生的危险因子。以上三种基因的多态性可以增加PTSD的易感性,这些分析将有助于干预PTSD的发生及预后。

内质网应激中活化转录因子6通路及相关调控因子对未折叠蛋白反应的调控

目的内质网应激在多种疾病的发病机制中起到关键作用,持续或强烈的内质网应激反应可诱导细胞凋亡。作为一种内质网跨膜蛋白,活化转录因子6(ATF6)可以感受内质网应激并传递信号诱导未折叠蛋白反应。我们主要对ATF6通路以及其调控凋亡的机制进行综述,重要概述了相关激活剂和抑制剂,希望能为一些神经退行性疾病的治疗提供参考。

RIN1基因在PTSD大鼠的表达变化

目的观察RIN1基因(Ras interaction/interference1,RIN1)在创伤后应激障碍(PTSD)大鼠的表达变化,探讨RIN1基因参与调节创伤后应激障碍大鼠恐惧记忆异常的机制。方法采用国际认定的单一连续(SPS)刺激建立PTSD大鼠模型,应用条件恐惧实验检测大鼠恐惧记忆,采用免疫荧光共标和Western blot检测SPS大鼠海马和杏仁核中RIN1表达变化。结果条件性恐惧实验结果显示,在恐惧记忆形成阶段,SPS组大鼠与正常组大鼠相比Freezing时间明显增加。免疫荧光共标染色和Western blot检测显示,SPS组大鼠海马和杏仁核RIN1表达水平均增加。结论海马及杏仁核RIN1可能参与SPS大鼠恐惧记忆异常的调节。

下丘脑-垂体-肾上腺轴与PTSD性别差异的关系

本课题组的研究发现,PTSD患者在应激事件后的表现主要在脑部结构的变化。应激反应对下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)的影响最具有相关性,应激状态下,释放促肾上腺皮质激素释放激素、促肾上腺皮质激素和糖皮质激素,通过负向作用调节HPA轴的改变。海马是调节HPA轴最重要的上游脑区,而盐皮质激素受体(MR)和糖皮质激素受体(GR)在应激事件下的变化是调节海马神经元最重要的指标。因为MR和GR在应激状态下的变化具有性别差异,女性GR下降程度明显高于男性,MR的变化更能减少PTSD的发病率。因此,本综述通过对应激状态下MR、GR两个受体在雌雄动物模型表达变化差异的研究,揭示了PTSD性别差异与HPA轴的关系。

PTSD大鼠海马轴突相关因子的表达变化

目的观察与轴突相关的因素髓鞘相关蛋白及突触囊泡相关蛋白在创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder, PTSD)大鼠海马中的表达变化,探讨PTSD影响大鼠海马中与轴突相关因素的分子机制。方法采用国际认定的单一连续(single prolonged stress, SPS)刺激建立PTSD大鼠模型。采用高尔基染色法观察海马中树突长度、树突棘个数以及树突与同心圆的交点数。采用免疫荧光染色和Western blot检测海马中少突胶质细胞转录因子2(oligodendrocyte transcription factor2,OLIG2)、髓鞘相关糖蛋白(myelin associated glycoprotein, MAG)以及突触融合蛋白1(Syntaxin 1)、突触融合蛋白6(Syntaxin 6)的表达变化。结果 SPS组大鼠海马CA1区树突长度、树突棘个数以及树突与同心圆的交点数均有所减少。SPS组大鼠海马中OLIG2、MAG表达水平降低,Syntaxin 6表达水平增高。SPS组大鼠海马中OLIG2、MAG表达水平降低,Syntaxin 1、Syntaxin 6表达水平增高。结论海马脑区树突减少,髓鞘及突触囊泡相关蛋白的表达变化可能参与调解了PTSD引起的记忆异常。

髓鞘形成与损伤相关疾病的研究进展及其与创伤后应激障碍的关联

少突胶质细胞是形成中枢神经系统髓鞘的细胞,有研究表明,少突胶质细胞的细胞骨架在髓鞘的形成过程中发挥了重要作用.少突胶质细胞的独特易损性所导致的髓鞘脱失在某些疾病中具有核心地位.与髓鞘损伤相关的指标有髓鞘碱性蛋白(MBP)、髓鞘相关糖蛋白(MAG)、少突胶质细胞转录因子(OLIG2)等蛋白.与髓鞘损伤所相关的疾病有视神经脊髓炎、多发性硬化、阿尔茨海默病等一些神经退行性病变以及抑郁症.创伤后应激障碍(PTSD)作为神经精神类疾病的一种,近年来其发病机制、治疗及预后受到广大学者的关注,但与之相关的因素仍有待于进一步深入探索与研究.现将从髓鞘形成、髓鞘损伤相关疾病的机制、各个指标在髓鞘损伤所对应的疾病中的具体变化等方面来看髓鞘的形成与损伤对PTSD的发展、恢复的影响.

突触相关蛋白与精神障碍性疾病

多种突触相关蛋白与多种精神障碍性疾病相关,其中synapsin-1、synaptophysin(SYP)和缝隙连接蛋白(connexin43,Cx43)分别通过调控神经递质的释放、表达增强及上调与癫痫相关。PSD-95含量的降低与synapsin-1相关基因甲基化导致的突触丢失是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的典型现象,而在双相情感障碍(bipolar disorder,BD)患者脑部没有发现甲基化及突触丢失。SYP的特异性突变在精神分裂症发展有重要的参与作用。