表皮松解性掌跖角化病一家系的致病基因突变分析

目的对一个表皮松解性掌跖角化症(EPPK)家系进行基因突变检测,为该家系成员提供临床遗传咨询,并初步探讨该家系患者特殊表型指节垫、指关节弯曲与KRT9基因突变的相关性。方法收集该家系中的先证者、先证者的父亲及舅舅三人的外周血并提取基因组DNA。对以上三位家系成员进行全外显子组测序(WES),通过突变位点频率、突变类型、是否改变剪接或编码氨基酸进行筛选,并按照常染色体显性遗传方式筛选杂合突变,然后在家系内进行共分离分析,针对候选基因表达及已知功能分析,得到候选基因突变位点,并进行Sanger测序验证。应用生物信息学软件对KRT9基因结构域和功能域进行分析,针对161位氨基酸位点改变,进行文献综述和基因型-表型相关性探讨。结果本研究报道了一个中国EPPK家系,伴有罕见的指关节屈曲表型;WES测序检测到KRT9基因第1外显子存在杂合突变c.482A>G(p.N161S),该突变在家系内与疾病表型共分离,Sanger测序验证与WES结果一致。利用生物信息学软件预测到N161突变成S161后,角蛋白9的无规则卷曲发生空间位置改变,α螺旋结构有明显缺少,突变位点附近氢键数量增加,键长变长。对角蛋白9的161位点突变所致EPPK进行文献综述,发现N161S突变与指节垫表型高度相关。结论本研究报道了国际上第三例伴有罕见指关节屈曲表型的EPPK家系,初步认为KRT9基因c.482A>G(p.N161S)为该EPPK家系致病突变,对患者明确诊断及遗传咨询有重要意义。