上海医药工业研究院近年来化学药物合成工艺研究进展

上海医药工业研究院最近10年,在化学药物合成工艺的研究方面取得了一定成绩,其中3个项目获国家科技进步二等奖,3个项目获上海市科技进步一等奖。本文主要依据我院近十年来已公开发表的论文,分3部分进行总结和讨论:1.保留原路线的工艺改进,涉及下列药物的合成方法 :奥氮平、比阿培南、群多普利、阿戈美拉汀、吉非替尼、米诺膦酸、替罗非班、缬沙坦、阿福特罗、瑞他莫林、尼洛替尼、阿瑞匹坦、马西替坦、右哌甲酯、麻黄碱和依折麦布;2.重新设计合成路线,包括非那嗪奈、替比夫定、决奈达隆、沃替西汀、雷美替胺、西格列汀、达泊西汀、SIPI-4884、泊马度胺、罗氟司特、卡利拉嗪、吡喹酮等12个药物的合成;3.有机反应方法学研究。

近十年上海医药工业研究院抗生素研发进展

本文介绍了上海医药工业研究院近10年来通过抗生素产生菌的菌种选育、发酵和分离纯化工艺以及生物转化等技术,在抗生素仿制药开发和已有产品的新工艺开发,以及抗生素创新药物研究方面取得的一些进展。在抗生素仿制药开发方面,成功开发了多黏菌素E甲磺酸钠、达托霉素、奥利万星和达巴万星等品种;以及抗真菌抗生素米卡芬净、卡帕芬净和阿尼芬净等品种。在抗生素新工艺开发方面,成功开发了林可霉素、纳他霉素、依替米星、去甲金霉素、他克莫司、雷帕霉素、依维莫司、埃博霉素、喷司他丁、腺苷甲硫氨酸和谷胱甘肽等发酵工艺,以及利用生物转化,成功开发了7,15-二羟基去氢表雄酮、阿扎那维、克唑替尼、左乙拉西坦手性前体制备等工艺。在抗生素创新药物方面,取得了一些具有很好开发前景的临床前候选化合物。在过去10年里,我们的30余个项目在国内20多家企业进行了开发并实现了产业化,其中获国家科技进步奖二等奖2项、上海市科技进步奖一等奖2项、浙江省科技进步二等奖1项,以及中国优秀专利奖2项。

新世纪以来全球新型抗菌药物研发及前沿研究进展

细菌耐药性是21世纪全球关注的热点。"今天不采取行动,明天就无药可用"已经成为全球的共识。本世纪初以来,在各国政府的政策引导和推动下,和学术界及工业界的共同努力下,新上市的抗生素数量和质量都有所提升。特别是在生命科学和生物技术的发展和引领下,新的抗菌药物和治疗方式呈现着强劲的发展态势。本文就新世纪以来上市的和处于三期临床的抗菌药物,以及正在研发的新型非传统抗菌药物替代品和研发前沿进行简要的阐述。

马黛茶中绿原酸水提取工艺研究

目的:建立马黛茶中绿原酸水提取优化工艺。方法:以加压毛细管电色谱(p CEC)法测定马黛茶水提样品中绿原酸含量,通过浸提时间、浸提水温、茶水比3因素3水平设计正交试验确定最佳工艺。结果:马黛茶的最优水提取工艺:浸提温度75℃;料液比1∶35;浸提时间15 min。在优化的提取工艺条件下,马黛茶中绿原酸平均质量分数为(4.99±1.36)mg·g-1。结论:水提马黛茶绿原酸的方法简便可行,可用于马黛茶原料中绿原酸的含量检测,有利于马黛茶的科学泡茶并提高其营养价值。

滥用药物体内代谢的研究进展

毒品在体内尿苷二磷酸葡醛酸转移酶、细胞色素P450、羧酸酯酶、磺基转移酶、丁酰胆碱酯酶、儿茶酚-O-甲基转移酶和吗啡6-脱氢酶等代谢酶催化下,发生葡萄糖醛酸化、水解、氧化、磺酸化等多种反应,生成有活性或者无活性的代谢产物,然后经尿液、胆汁或者其他途径排出体外。不同毒品的代谢途径不同。本文介绍了近年来吗啡类、苯丙胺类、氯胺酮、大麻类和可卡因等毒品在人和动物体内的代谢研究,综述了这些毒品体内代谢的代谢部位、代谢酶、代谢产物及其生理活性的研究进展。

铂类药物杂质及其检测方法的研究进展

目的:为铂类药物的工艺优化和质量控制提供参考。方法:收集近年国内外关于铂类药物杂质研究的文献,进行归纳、总结和综述。结果与结论:已经上市的铂类药物中应用最广泛的是顺铂、卡铂和奥沙利铂,《中国药典》《美国药典》《欧洲药典》《日本药典》中已收载了上述药物相关的一些杂质检查项目。铂类药物中的杂质可分为工艺杂质和降解杂质两类,工艺杂质可能有其银盐、水合物、光学异构体及所对应的羧酸等;降解杂质是其在光照、酸性条件、氯离子存在时降解或在水溶液中发生水合反应的产物。目前铂类药物的杂质检测方法主要有薄层色谱法、高效液相色谱法、电感耦合等离子体发射光谱法、电感耦合等离子体质谱法、流动注射电喷雾质谱法等。今后随着越来越多的全新结构的铂类药物问世,采用的杂质研究方法可能会有所不同,如何更准确、快速、高效地检出铂类药物中的杂质仍将是该类药物质量控制的一个重要议题。

棘白菌素B母核的分离纯化工艺研究

目的研究大孔吸附树脂结合亲水性C18硅胶填料分离纯化棘白菌素B母核(ECBN)的工艺,有效去除色素及其他杂质,获得高纯度ECBN。方法用HPLC检测方法,以ECBN的吸附量和洗脱率为指标,考察大孔吸附树脂和亲水性C18填料分离纯化ECBN的吸附性能和洗脱参数。结果分离纯化ECBN的最佳吸附剂为大孔吸附树脂XAD-18和亲水性C18填料,洗脱剂分别为8%乙醇和3%甲醇。此工艺路线获得的成品纯度大于95%,总收率为65%。结论该分离纯化方法为国内首次报道,工艺简单,使用有机溶剂少,分离效果好,适用于工业化生产。

肿瘤免疫逃逸机制的研究进展

机体中偶然出现的肿瘤细胞可被免疫细胞所识别,并作为异物而加以清除,但肿瘤在机体的免疫监视下仍能产生、发展和转移,表明肿瘤具有免疫逃逸的能力。本文综述了肿瘤免疫过程中肿瘤抗原表达、识别、加工、递呈、T细胞增殖、活化和分化以及免疫效应的产生等一系列环节中肿瘤免疫逃逸机制的研究进展。

β-内酰胺抗生素作用机制的研究进展

以青霉素为代表的β-内酰胺类抗生素,在人类征服细菌感染的70多年历史中起着不可或缺的重要作用;β-内酰胺类抗生素作用机制的研究,为这类抗生素品种的开发以及在临床上的合理应用起到了重要的作用。本文简要阐述了这类抗生素作用机制的有关研究脉络和成果,特别是近年来新技术新方法的应用在该领域所取得的进展,以及在真正解析抗菌机制研究方面对学术界提出的挑战。

肺炎克雷伯菌中整合子的研究进展

整合子是近年来在细菌中发现的一种可移动性基因元件,通过位点特异性重组捕获并表达外源性基因盒,是导致耐药基因在细菌间水平播散的重要原因。本文首先简述病原菌中整合子导致菌株对抗生素耐药的机制,然后从肺炎克雷伯菌中存在的整合子多样性、耐药基因盒种类及其与菌株耐药性的关系方面简述目前肺炎克雷伯菌中整合子的研究进展。

富硒酵母中硒赋态的研究

硒是人体必需的一种微量元素,参与合成硒代半胱氨酸、硒代甲硫氨酸以及多种硒代蛋白(酶),具有抗肿瘤、抗氧化、增强人体免疫等多种生物学活性,与人体的健康有着密切关系。硒以不同的形式存在于自然界中,大致可分为无机硒和有机硒两种,其生物活性与毒性也各有不同。富硒酵母作为补充硒元素的主要形式之一,具有生物利用度高、食用安全、毒性低等优点。研究富硒酵母中的硒的赋态,对合理摄取硒元素,促进人体健康具有重要意义,因此成为近年来研究的热点。

水解酸化-多级厌氧-两级串联A/O处理阿奇霉素废水效果研究

阿奇霉素废水具有高COD、高氨氮、高抗生素残留等特点,为提高废水处理工艺的降解效率和稳定性,采用水解酸化—多级厌氧—两级串联A/O工艺对其进行处理。结果表明:当进水平均COD为8 753mg/L时,出水平均COD为377mg/L,COD去除率达到95.69%,多级厌氧段的平均容积产气率为0.136 m3/(m3·d);当进水平均氨氮为324 mg/L时,出水平均氨氮为31mg/L,氨氮去除率达到90.43%;当进水阿奇霉素为63.1mg/L时,出水阿奇霉素为4.5mg/L,阿奇霉素降解率为92.87%。系统稳定运行后,微型动物在一级O池内以豆形虫、草履虫为主,在二级O池内以红斑瓢体虫、表壳虫为主。

液相色谱色谱填料选择性的研究方法

反相液相色谱(RPLC)是药物分析和分离纯化过程检测的首选方法,选择合适的色谱柱是检测方法的关键。本文综述了C18色谱柱及高交联度聚合物色谱柱选择性研究的一些方法,包括溶剂三角形法,相似系数法,选择性比较法,logK值法和类正相模式法。这些研究方法从本质上研究了色谱柱选择特性的物质基础和影响选择性的因素。高交联度聚苯乙烯色谱柱的研究也可以为分离纯化中常用的吸附树脂选择特性的研究提供借鉴。

二肽基肽酶-4抑制剂研究进展

二肽基肽酶4 （DPP-4）抑制剂是近年降血糖药物领域研究的前沿,因其具有改善2型糖尿病患者的血糖控制并减少低血糖和体质量增加风险的特点而备受青睐.大量结构新颖、高活性、高选择性的DPP-4抑制剂不断涌现.本文根据化合物的结构特征,将2008 ～2013年报道的DPP4抑制剂分为拟肽类和非肽类做一综述.

富硒益生菌的功效研究进展

硒是人体必需的微量元素,对人体健康有重要作用。益生菌能够将硒元素转化为有机硒,降低硒的毒性,同时硒又提高了益生菌的生物活性,富硒益生菌具备了硒和益生菌的双重功效。本文主要综述了近年来富硒益生菌的功效,如抗氧化、抑制有害菌、调节肠道菌群、抗癌等。

产诺加霉素链霉菌中失活snogA基因的研究

诺加霉素是重要的蒽环类抗肿瘤抗生素,由黑胡桃链霉菌ATCC27451发酵产生。本研究从诺加霉素产生茵中克隆得到560 bp的氨基甲基化酶(snogA)编码基因片段,并将其插入基因整合型质粒pKC1139的多克隆位点,构建得到基因中断质粒pLMX-3-58。通过接合转移和同源重组,构建得到氨基甲基化酶编码基因被中断的重组菌株mLMX-3-59。基因重组突变株基因型验证结果表明,中断质粒以正确方式整合入基因组,将氨基甲基化酶编码基因中断。发酵验证结果表明,重组菌株发酵产物中不含有诺加霉素。本研究表明sngA基因在诺加霉素生物合成途径中是必需的。这为进一步阐明诺加霉素生物合成途径和组合生物合成改造诺加霉素提供了参考。

多黏菌素异质性耐药鲍曼不动杆菌的研究

异质性耐药描述了看似等基因型的细菌对某一抗生素显示了一定范围敏感性的现象,即对抗生素表现出种群广泛的应答。在鲍曼不动杆菌中,该特性表现为MIC范围在0.25~2μg/m L的鲍曼不动杆菌中可以发现能在3~10μg/m L的多黏菌素E中生长的细菌亚群。本文通过异质性耐药与适应性耐药的对比,深刻揭示了异质性耐药的定义,并综述了异质性耐药的检测方法,临床重要性及控制策略等。

富硒长双歧杆菌总蛋白对黑色素瘤细胞活性研究

以长双歧杆菌总蛋白为参考,比较富硒长双歧杆菌总蛋白对黑色素瘤细胞的抑制作用,结果表明当富硒长双歧杆菌总蛋白浓度达到100μg/m L时,对细胞的抑制作用显著强于长双歧杆菌总蛋白和阳性对照药物5-FU,而且富硒长双歧杆菌总蛋白与5-FU联用对黑色素瘤细胞具有协同抑制作用。此外,使用活性氧检测试剂盒测定黑色素瘤细胞内的ROS水平,结果显示,经富硒长双歧杆菌总蛋白作用后的黑色素瘤细胞可明显抑制Rosup引起的胞内ROS激增。

富硒双歧杆菌缓解5-FU导致的化疗性肠粘膜炎的药效学研究

通过腹腔注射5-FU建立小鼠肠黏膜炎模型,探讨富硒长双歧杆菌(Selenium-enriched Bifidobacterium longum,Se-B.longum)能否改善5-FU所致的小鼠肠黏膜炎。将健康BALB/c小鼠随机分为对照组、5-FU组和Se-B.longum/5-FU组,分别灌胃生理盐水、生理盐水和Se-B.longum(Se0.3 mg/kg BW,1×106bacteria/只)6 d,然后5-FU组和Se-B.longum/5-FU组小鼠均腹腔注射5-FU(250 mg/kg),观察小鼠腹泻及死亡情况,5 d后处死小鼠,计算体重变化、脏器指数及考察肠道组织变化;将健康BALB/c小鼠随机分为对照组、5-FU组和Se-B.longum/5-FU组,分别灌胃生理盐水、生理盐水和Se-B.longum(Se 0.3 mg/kg BW,1×106bacteria/只)6 d,然后5-FU组和Se-B.longum/5-FU组小鼠均腹腔注射5-FU(300 mg/kg),观察小鼠死亡情况,绘制生存曲线。Se-B.longum能缓解5-FU导致的正常小鼠的肠粘膜炎、降低小鼠死亡率。

Sephadex G-25对乳酸链球菌素溶液脱盐的研究

目的研究乳酸链球菌素的凝胶过滤脱盐法。方法比较在Sephadex G-25柱上加样量、加样体积、洗脱流速和高径比对脱盐效果的影响。结果确定了乳酸链球菌素的最佳脱盐工艺为:色谱柱高径比15:1,加样体积为每毫升凝胶0.1mL料液、加样量为每毫升凝胶7×104IU、用pH3.45的醋酸缓冲溶液在0.6mL/min流速下洗脱。在此条件下,乳酸链球菌素的脱盐收率和回收率都在90%以上。结论 Sephadex G-25能有效的将乳酸链球菌素和盐分离。