大鼠原位肝灌流及体外肝微粒体温孵研究对甲基苯磺酰胺代谢的影响因素

目的研究抗肿瘤新药对甲基苯磺酰胺(PTS)肝代谢过程中对大鼠CYP3A2,CYP2D1,CYP1A2的影响,P-糖蛋白抑制剂对PTS代谢的影响,PTS合并用药时的代谢变化。方法♂Wistar大鼠分组ip苯巴比妥,酮康唑和维拉帕米连续给药3 d后肝灌流PTS 25μmol.L-1,比较空白组与各处理组PTS代谢变化。♂Wistar大鼠分组ip PTS 33和99 mg.kg-1.d-1连续给药4 d后分别肝灌流CYP3A2,CYP2D1底物右美沙芬和CYP1A2底物非那西丁。比较空白组与PTS处理组对CYP3A2,CYP2D1,CYP1A2活性的影响。体外实验右美沙芬40μmol.L-1和非那西丁20μmol.L-1与不同浓度的PTS在空白微粒体中温孵。PTS与不同浓度依托泊苷(VP-16),氟尿嘧啶(5-FU)在空白微粒体中温孵。结果苯巴比妥诱导组PTS代谢加快,酮康唑组代谢减慢。右美沙芬和非那西丁代谢在温孵反应中与空白组无显著差别。依托泊苷体外实验中抑制PTS代谢达50.7%,氟尿嘧啶对PTS代谢没有影响。结论大鼠原位肝灌流是良好的整体器官药物代谢模型,是体外实验有力的补充。PTS大鼠肝代谢与CYP450相关。PTS代谢不影响CYP3A2,CYP2D1,CYP1A2活性。P-糖蛋白抑制剂不影响PTS在实验条件下的代谢。合并用药的依托泊苷对PTS肝代谢有显著抑制。