NK细胞、T淋巴细胞、调节性T细胞检测在上消化道肿瘤病情评估中的价值

目的通过比较不同分期上消化道肿瘤患者外周血NK细胞、调节性T细胞、T淋巴细胞(CD4^+T细胞及CD8^+T细胞)比例的变化情况,探讨其在上消化道肿瘤病情评估中的价值。方法将102例上消化道肿瘤患者按肿瘤分期分为2组:对照组45例,均为Ⅱ—Ⅲ期患者,观察组57例,均为Ⅳ期患者,比较2组外周血中NK细胞、调节性T细胞、CD4^+T细胞、CD8^+T细胞的比例。结果与对照组相比,观察组外周血调节性T细胞比例差异无统计学意义(P>0.05),CD4^+T细胞比例明显降低、CD8^+T细胞和NK细胞比例均明显增高,差异有统计学意义(均P<0.05)。结论不同临床分期的上消化道肿瘤患者外周血免疫功能存在差异,外周血NK细胞、T淋巴细胞、调节性T细胞联合检测对上消化道肿瘤患者的病情判断及预后评估具有重要的参考价值。

AK-HER2与参照药治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效、体内代谢特征、安全性和免疫原性比较:一项多中心、随机、双盲Ⅲ期等效性临床试验

背景与目的:针对人表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)阳性转移性乳腺癌患者,曲妥珠单抗治疗能够延长患者总生存期,显著改善患者预后,但是原研曲妥珠单抗价格较高。生物类似药理论上具有相当的疗效和安全性。本临床试验旨在评估曲妥珠单抗生物类似药AK-HER2与原研曲妥珠单抗在HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效、药代动力学、安全性和免疫原性。方法:这项多中心、随机、双盲Ⅲ期临床试验在中国43个分中心开展。本研究遵从研究方案、赫尔辛基宣言阐明的伦理学原则和药物临床试验质量管理规范,获得医院医学伦理委员会批准,临床试验注册机构为国家药品监督管理局(临床试验批件号为2015L04224,临床试验登记号为CTR20170516)。在入组前获得了受试者的书面知情同意书。入组患者随机分配至AK-HER2组与对照组,分别接受AK-HER2或原研曲妥珠单抗(赫赛汀®,初始负荷剂量8 mg/kg,维持剂量6 mg/kg,每3周为1个治疗周期,总治疗时间为16个周期)与多西他赛(剂量75 mg/m2,治疗持续至少9个周期)联合治疗。本临床试验主要研究终点是第9个周期AK-HER2组与对照组的客观缓解率(objective response rate,ORR)。次要疗效终点包括ORR16、疾病控制率(disease control rate,DCR)、临床获益率(clinical benefit rate,CBR)、无进展生存期(progression-free survival,PFS)和1年生存率。本研究在第6个周期用药后,随机选择100例受试者(AK-HER2组∶对照组=1∶1)进行血样采集,采集时间点分别为输注45 min时(即给药结束)、给药结束后第4、8、24、72、120、168、336、504 h。采集后血样进行PK参数(PK parameter set,PKPS)分析。其他评估指标包括安全性和免疫原性评估。结果:2017年9月—2021年3月期间共有550例HER2阳性转移性乳腺癌患者入组该临床试验。AK-HER2组(n=275)和对照组(n=272)的ORR9分别为试验组受试者(n=237)达CR或PR的有129例,ORR9为54.4%,对照组受试者(n=241)达CR或PR的有134例,ORR9为55.6%。AK-HER2组与对照组的ORR9比率为97.9%[90%置信区间(confidence interval,CI):85.4%~112.2%,P=0.784]差异无统计学意义。在所有次要疗效终点中,两组均未观察到差异有统计学意义。本研究进行了AK-HER2组和对照组药代动力学(pharmacokinetics,PK)参数的均值比值分析,结果显示,两种药物的药代动力学特征相似。原研曲妥珠单抗治疗导致药物减量或暂停的治疗期间出现的不良事件(treatment emergent adverse event,TEAE)发生率,AK-HER2组为3.6%(10例),对照组为8.1%(22例),两组差异有统计学意义(P=0.027)。AK-HER2组发生率较对照组明显减少,其余组间差异均无统计学意义。抗药抗体(anti-drug antibody,ADA)与中和抗体(neutralizing antibody,NAB)阳性率组间差异均无统计学意义(P=0.385和P=0.752)。结论:在HER2阳性转移性乳腺癌患者中,AK-HER2与参照药原研曲妥珠单抗的疗效、药代动力学、安全性和免疫原性相当。

血清镁离子浓度与直肠癌患者谷氨酰转肽酶的关系

直肠癌患者血清镁离子(Mg^(2+))浓度对γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)的影响尚不明确,收集分析临床数据,Mg^(2+)浓度不呈正态分布(D=0.737,P<0.05),按照中位数分组,比较不同组间临床病理特征的差异,用局部加权散点平滑(LOWESS)、分段线性回归方法,拟合血清Mg^(2+)浓度与γ-GT的关系。结果发现,与Mg^(2+)浓度小于0.92 mmol/L组的直肠癌患者比较,Mg^(2+)浓度≥0.92 mmol/L组的γ-GT和血清总胆固醇较高(P均<0.05)。LOWESS的结果表明,原始数据中血清Mg^(2+)浓度的两个变化点分别为0.92 mmol/L和0.99 mmol/L,自然对数转换的数据中血清Mg^(2+)浓度的另外两个变化点分别为-0.167和-0.01。利用原始数据建立的两段线性回归模型表明,血清Mg^(2+)浓度的变化点为0.98 mmol/L,Mg^(2+)浓度<0.98 mmol/L对γ-GT有正向影响,Mg^(2+)≥0.98 mmol/L时有负向影响。另一个使用自然对数转换数据的两段线性回归模型显示,血清Mg^(2+)浓度的变化点为0.01,其中Mg^(2+)浓度的自然对数<0.01对γ-GT有正向影响,当Mg^(2+)浓度的自然对数≥0.01时则有负向影响。用原始数据LOWESS回归的2个拐点,即0.92 mmol/L和0.99 mmol/L的Mg^(2+)浓度,进行三段线性回归分析,结果显示,<0.980 mmol/L的Mg^(2+)浓度,对γ-GT的影响是正向的,且与<0.929 mmol/L的Mg^(2+)浓度区间的系数不同,影响程度不同,而在≥0.980 mmol/L的Mg^(2+)浓度区间,对γ-GT的影响是负向的,此外,用对数转换数据LOWESS的2个拐点进行的三段线性回归,也显示Mg^(2+)浓度的自然对数以-0.020为分界点时,对γ-GT的影响方向是相反的,但三段线性回归模型均没有统计学意义,总之,具有较高Mg^(2+)浓度的直肠癌患者,其γ-GT的水平也较高,Mg^(2+)浓度对γ-GT的影响存在拐点效应,为γ-GT的关联因素研究提供了基础。

生物信息学方法预测COL4A1在胃癌中的表达及临床预后意义

目的探索Ⅳ型胶原蛋白α1(COL4A1)在胃癌中的表达水平及临床预后意义。方法利用GEPIA、Oncomine、Kaplan-Meier Plotter等生物信息学在线分析网站,挖掘分析大型癌症公共数据TCGA及GEO中胃癌患者COL4A1的mRNA及蛋白表达信息,并采用Kaplan-Meier法进行生存分析,进一步应用DAVID及String在线工具分析COL4A1的可能调控信号通路及构建蛋白互作网络。结果GEPIA、Oncomine及Kaplan-Meier Plotter数据库(分别源于TCGA和GEO数据)分析结果显示,与正常对照组相比,COL4A1基因在胃癌中呈现明显高表达(P<0.05)。免疫组织化学检测结果显示,COL4A1蛋白在胃癌中亦呈高表达。Kaplan-Meier单因素生存分析结果显示,与低表达组相比,COL4A1高表达组胃癌患者的总生存时间显著减少(P<0.05)。DAVID网站富集分析结果显示,COL4A1在胃癌中的作用机制可能与ECM受体相互作用等通路有关。结论COL4A1在胃癌组织中高表达,并与胃癌患者不良预后相关,未来可能成为胃癌治疗的潜在新靶点。

AGGF1在肿瘤中的作用及其调控机制

血管生成因子含G补缀和FHA域1(AGGF1)是近年来鉴定出来的血管生成因子,其在血管内皮细胞高度表达,可表现出与血管内皮生长因子一样的功能,能够促进新生血管生成。近年来研究发现,AGGF1在肝癌、白血病、胶质瘤和胃癌等多种肿瘤中呈高表达。基于其可参与调控肿瘤血管生成、DNA修复和细胞自噬等机制,高表达AGGF1的肿瘤容易产生耐药及发生转移,其患者的生存与预后较AGGF1低表达的患者更差。深入了解AGGF1影响肿瘤血管生成的作用及具体的分子机制,可为抗肿瘤血管生成的治疗提供新策略。

维拉帕米逆转人食管鳞状细胞癌细胞株对顺铂耐药性的研究

目的观察维拉帕米逆转人食管癌细胞株对顺铂耐药程度,探讨维拉帕米逆转耐药与多药耐药蛋白P-gp的关系。方法CCK-8法测5-氟尿嘧啶、阿霉素、顺铂对2种食管癌细胞株(KYSE-150、KYSE-510)的IC50值(IC501);联合维拉帕米的IC50值(IC502),以IC501/IC502结果判定维拉帕米逆转耐药能力。实时荧光定量PCR测各组多药耐药基因hMDR-1表达。Western-blotting测各组P-gp表达。结果阿霉素、顺铂在KYSE-150的IC50值为7.33±0.67、3.23±0.06均小于KYSE-510的IC50值11.57±0.98、17.25±0.08,5-氟尿嘧啶在KYSE-150的IC50值24.33±1.67大于KYSE-510的IC50值14.67±1.02。联用维拉帕米后,各组IC50值均下降,提示维拉帕米提高药物敏感性。其中,顺铂组加入维拉帕米后,KYSE-510的IC50值变化较大(4.7倍)提示逆转敏感,KYSE-150的IC50值变化较小(1.84倍)提示逆转耐受。应用维拉帕米前后,各组hMDR1/P-gp表达没有明显变化。结论KYSE-510对维拉帕米联合顺铂逆转敏感,而KYSE-150逆转耐受。维拉帕米逆转人食管癌细胞株耐顺铂不是通过改变hMDR1/P-gp的数量,而可能通过阻碍hMDR1/P-gp作用或其他未知机制来实现。

阿伐曲泊帕联合重组人血小板生成素和阿伐曲泊帕单药治疗慢性肝病相关重度血小板减少症的临床疗效

目的探讨阿伐曲泊帕联合重组人血小板生成素(rhTPO)和阿伐曲泊帕单药治疗慢性肝病相关重度血小板减少症(TCP)的临床疗效。方法采用回顾性队列研究方法。收集2020年5月至2021年10月中国科学技术大学附属第一医院收治的56例慢性肝病相关重度TCP患者的临床资料;男36例, 女20例;中位年龄54岁, 年龄范围为33~74岁。56例患者中, 21例采用阿伐曲泊帕联合rhTPO方案设为联合治疗组, 35例采用阿伐曲泊帕单药方案设为单药治疗组。观察指标:(1)用药后血小板(PLT)变化情况。(2)药物不良反应情况。采用门诊和电话方式进行随访, 监测患者治疗后2周内PLT的变化情况, 了解患者治疗效果。随访时间截至2021年10月。正态分布的计量资料以x±s表示, 组间比较采用t检验;偏态分布的计量资料以M(范围)表示, 组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以绝对数或百分比表示, 组间比较采用χ^(2)检验或Fisher确切概率法。重复测量数据采用重复测量方差分析。结果 (1)用药后PLT变化情况:联合治疗组患者用药后1~5 d PLT为(35±19)×109/L, 用药后6~10 d PLT为(73±41)×109/L;单药治疗组上述指标分别为(40±30)×109/L, (70±51)×109/L。两组患者用药前后PLT组间变化趋势比较, 差异无统计学意义(F组间=0.30, P>0.05);两组患者用药前后PLT变化趋势比较, 差异有统计学意义(F时间=59.96, P<0.05);两组患者PLT变化趋势之间无交互效应(F交互=0.40, P>0.05)。联合治疗组患者治疗有效率为66.67%(14/21), 单药治疗组为54.29%(19/35), 两组患者治疗有效率比较, 差异无统计学意义(χ^(2)=0.83, P>0.05)。(2)药物不良反应情况:联合治疗组患者发生头痛、头晕、输血反应、血尿、蛋白尿、发热、腹痛、腹泻、消化不良、疲劳、恶心、外周组织水肿例数分别为2、4、1、2、2、7、10、6、8、14、12、5例, 单药治疗组患者上述指标分别为5、8、1、3、5、7、19、11、20、19、14、5例, 两组患者头痛、头晕、输血反应、血尿、蛋白尿比较, 差异均无统计学意义(P>0.05);两组患者发热、腹痛、腹泻、消化不良、疲劳、恶心、外周组织水肿比较, 差异均无统计学意义(χ^(2)=1.24, 0.23, 0.05, 1.91, 0.83, 2.04, 0.81, P>0.05)。结论阿伐曲泊帕联合rhTPO方案和阿伐曲泊帕单药方案均能升高慢性肝病相关重度TCP患者PLT;与阿伐曲泊帕单药方案比较, 阿伐曲泊帕联合rhTPO方案并未带来更佳的临床获益。

多纳非尼辅助治疗肝细胞癌术后高危复发病人安全性和有效性初步研究

目的探讨多纳非尼辅助治疗肝癌术后高危复发病人的安全性和有效性。方法回顾性分析2021年4月至2022年4月中国科学技术大学附属第一医院肝胆外科收治的行根治性肝切除术的27例肝癌病人的临床资料,术后均接受多纳非尼辅助治疗(初始剂量100 mg,每日2次)。通过影像学检查判断病人有无肿瘤复发,参照NCICTCAE 5.0判定不良事件的严重程度。结果中位随访时间为13.6(4.3~21.2)个月,5例病人出现肝内复发,1年无复发生存率为83.3%。治疗期间无病人死亡。中位治疗时间12.0(2.2~17.5)个月,26例(96.3%)病人治疗周期≥6个月。24例(88.9%)病人发生不良事件,主要为Ⅰ~Ⅱ级(22例),未发生致命的不良事件。常见不良事件包括手足综合征、血小板计数降低、牙龈出血、脱发以及腹泻。结论多纳非尼辅助治疗肝癌术后高危复发病人具有潜在的应用价值,表现出良好的安全性和有效性。

血细胞参数在小细胞肺癌治疗中的预测作用

小细胞肺癌是发生于肺部的一种特殊类型的神经内分泌肿瘤,其治疗效果不佳,易耐药、复发和远处转移。因此,探寻易获得的预测参数对于临床治疗有重要意义。现血细胞参数中部分指标在非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌等恶性肿瘤中有广泛的研究。深入了解血细胞参数在小细胞肺癌中的预测作用及其可能的机制,对预测小细胞肺癌疗效和预后有重要价值。

外周血NLR、PLR和SII对RAS野生型转移性结直肠癌西妥昔单抗为基础一线治疗疗效的预测作用

目的:研究基线外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)、血小板与淋巴细胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)和全身免疫炎症指数(systemic inflammation index,SII)对转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)患者接受西妥昔单抗为基础一线治疗疗效的预测作用。方法:回顾性分析接受西妥昔单抗为基础一线治疗的mCRC患者123例。收集患者的基线临床特征和血液学参数。采用Kaplan-Meier分析和COX回归分析方法探讨与无进展生存(progression-free survival,PFS)相关的因素。结果:受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析确定基线NLR最佳截断点为2.25(敏感度为71.4%,特异度为74.6%),基线PLR最佳截断点为152.53(敏感度为64.3%,特异度为76.1%),基线SII最佳截断点为472.09(敏感度为73.2%,特异度为74.6%)。Kaplan-Meier分析显示,基线高NLR组患者的PFS期较基线低NLR组更短(6.86 vs 12.03个月,P<0.001),基线高PLR组患者的PFS期较基线低PLR组的更短(6.88 vs 11.5个月,P<0.001),基线高SII组患者的PFS期较基线低SII组的更短(6.83 vs 12.03个月,P<0.001)。单因素分析显示,体质指数、原发肿瘤是否切除、有无肝转移、首次疗效评估以及基线NLR、PLR和SII与PFS显著相关。多因素分析显示,基线NLR(风险比:1.981,95%置信区间:1.199~3.273,P=0.008)、PLR(风险比:1.926,95%置信区间:1.219~3.043,P=0.005)、SII(风险比为1.965,95%置信区间:1.141~3.384,P=0.015)是PFS的独立影响因素。结论:基线外周血NLR、PLR和SII是m CRC患者接受西妥昔单抗为基础一线治疗的PFS的独立影响因素,高水平的基线外周血NLR、PLR和SII可能提示疗效较差。

吉西他滨治疗HER-2阴性转移性乳腺癌疗效的影响因素

目的研究HER-2阴性转移性乳腺癌患者临床特征、病理特征及其与吉西他滨疗效的相关性。方法收集2015年5月~2020年5月在安徽省立医院接受吉西他滨治疗的HER-2阴性转移性乳腺癌患者97例。收集患者初次使用吉西他滨的年龄,原发肿瘤的激素受体表达情况、Ki-67指数,患者既往治疗史中蒽环、紫杉、辅助放疗应用情况,远处转移部位,吉西他滨治疗线数以及单药或联合用药等信息。研究终点是无进展生存期(PFS),分析吉西他滨疗效的影响因素,比较不同特征患者间PFS的差异。结果患者的中位PFS为139 d。单因素和多因素分析结果表明,吉西他滨治疗前患者存在骨转移和吉西他滨在一、二线应用(三线及以后方案)是较长PFS的独立预测因素(P<0.05);吉西他滨单药治疗与联合用药的PFS无显著差异,仅在内脏转移的患者中联合组相比单药组PFS较长(P<0.05)。结论HER-2阴性转移性乳腺癌患者中,存在骨转移和吉西他滨早期应用是吉西他滨疗效的独立预测因素。单药与联合用药在一线治疗方案以及骨转移患者的亚组分析中疗效相似,仅在内脏转移的患者中联合用药能有效延长吉西他滨治疗的PFS。