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新药非临床安全药理学研究进展 被引量:7
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作者 郭健敏 许彦芳 +20 位作者 马玉奎 胡晓敏 黄芳华 扈正桃 宫丽崑 姜德建 张立将 张雪峰 蔡青 汤纳平 宗英 苏筱琳 张文强 陆兢 赵斌 聂昕 蒙飞彪 杨威 王三龙 陆国才 汪巨峰 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS 北大核心 2019年第12期1013-1025,共13页
安全药理学是新药非临床研究的重要组成部分,主要是研究药物剂量≥治疗剂量时,潜在的不期望出现的对生理功能的不良影响。近年来,随着分子生物学和生物技术等的进步,安全药理学的研究内容和研究范围有了较大的拓展。本文从国际国内安全... 安全药理学是新药非临床研究的重要组成部分,主要是研究药物剂量≥治疗剂量时,潜在的不期望出现的对生理功能的不良影响。近年来,随着分子生物学和生物技术等的进步,安全药理学的研究内容和研究范围有了较大的拓展。本文从国际国内安全药理学指导原则要求和修订,到中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统安全药理及补充安全药理(胃肠道系统、泌尿系统、血液系统和肝胆系统)等方面,全面综述了新药非临床安全药理学研究进展。 展开更多
关键词 安全药理学 指导原则 中枢神经系统 心血管系统 呼吸系统
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ADC药物配体结合生物分析常见技术问题探讨
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作者 秦秋平 陶亦敏 +2 位作者 刘婷婷 闫莉萍 宫丽崑 《中国药物评价》 2023年第4期281-288,共8页
目的:抗体药物偶联物(ADC)是一类新的生物治疗药物,通常由细胞毒性有效载荷通过连接子与抗体共价结合组成。ADC在体内经历不断的脱偶联和生物转化过程,导致形成复杂且结构不均一的混合物,除了脱偶联的游离抗体和游离载荷外,还存在不同... 目的:抗体药物偶联物(ADC)是一类新的生物治疗药物,通常由细胞毒性有效载荷通过连接子与抗体共价结合组成。ADC在体内经历不断的脱偶联和生物转化过程,导致形成复杂且结构不均一的混合物,除了脱偶联的游离抗体和游离载荷外,还存在不同程度与小分子药物偶联的ADC分子,因此,对生物分析方法的开发带来很大挑战。为了解ADC药物在非临床和临床研发阶段的药代和药效特征,以及免疫原性和安全性,对给药后体内存在的不同分子形式的实体比如药物偶联的抗体、裸抗和总抗体等需要使用不同的方法进行分析。本文总结了在ADC药物分析方法开发中遇到的较为常见的技术问题并提供相关的解决方案,以期为相关的分析方法开发提供参考,促进ADC药物安全有效地开发。 展开更多
关键词 抗体偶联药物 配体结合分析 药代 抗药抗体 生物分析
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雷公藤衍生物XX对大鼠长期毒性的实验病理研究 被引量:3
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作者 王辉 刘永珍 +9 位作者 袁幸菊 盛嬅 杜鸣 邬军良 冯洁 吴虹燕 郑维君 宫丽崑 李向红 任进 《毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2005年第A03期191-192,共2页
关键词 雷公藤 长期毒性 实验病理学
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d-Penicillamine2,5-enkephalin作为底物考察三明治大鼠原代肝细胞的转运体功能研究
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作者 郭岑 赫蕾 +2 位作者 姚丹 潘国宇 王广基 《中国临床药理学与治疗学》 CAS CSCD 2013年第5期506-512,共7页
目的:通过液相色谱-串联质谱(LC/MS/MS)法测定d-Penicillamine2,5-enkephalin(DP-DPE)在肝细胞和Hank's缓冲液中的浓度,研究DPDPE作为底物用于"三明治"培养大鼠原代肝细胞(SCRH)的转运体功能。方法:将SCRH与溶于Hank'... 目的:通过液相色谱-串联质谱(LC/MS/MS)法测定d-Penicillamine2,5-enkephalin(DP-DPE)在肝细胞和Hank's缓冲液中的浓度,研究DPDPE作为底物用于"三明治"培养大鼠原代肝细胞(SCRH)的转运体功能。方法:将SCRH与溶于Hank's缓冲液的DPDPE共温孵,采用LC/MS/MS法测定细胞内蓄积的和外排到缓冲液中的DPDPE浓度,用于评价模型药物α-萘异硫氰酸酯(ANIT)对参与DPDPE摄取的Oatp和负责DPDPE外排的Mrp2的转运功能的影响。结果:建立的样品处理和测定方法能够满足体外转运实验需要的灵敏度和线性范围,在Hank's缓冲液中线性范围为0.5~50ng/mL(r2=0.9995),在细胞基质中线性范围为0.1~5ng/well(r2=0.9997),样品处理操作简便。日内日间精密度(RSD)均小于15%;提取回收率大于65%。ANIT可抑制DPDPE在SCRH胆管侧的外排及基底侧的摄取,对基底侧外排无显著影响。结论:该分析方法选择性好,灵敏度高,操作简便,并成功地用于将DPDPE作为探针底物研究SCRH模型上转运体的功能。 展开更多
关键词 转运体 “三明治”培养大鼠原代肝细胞 LC MS MS DPDPE
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默克尔细胞在多物种中的组织分布
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作者 刘霞 汪思怡 +8 位作者 芮晨 朱丽霖 陆姮磊 乔俊文 盛嬅 孙煦晔 姜爱莉 任进 肖瑛 《生命科学研究》 CAS 2023年第3期253-266,共14页
环境刺激在野生动物的生存和进化中起了关键作用,协助感知触觉、温度等的细胞感受器也因此体现了生物多样性。默克尔细胞(Merkel cell,MC)是脊椎动物触觉敏感区重要的感觉细胞。本文采用文献调研和数据统计的方法,借助PubMed、ScienceDi... 环境刺激在野生动物的生存和进化中起了关键作用,协助感知触觉、温度等的细胞感受器也因此体现了生物多样性。默克尔细胞(Merkel cell,MC)是脊椎动物触觉敏感区重要的感觉细胞。本文采用文献调研和数据统计的方法,借助PubMed、ScienceDirect和中国知网等数据库对默克尔细胞的分布进行了调研。结果显示,默克尔细胞分布于动物界哺乳纲、两栖纲、鸟纲、爬行纲、圆口纲和辐鳍鱼纲6个纲77个物种。其中,默克尔细胞的组织病理研究主要集中在哺乳纲动物,占比达到50%,主要分布在人、猴、大鼠、小鼠、犬、猫、猪以及兔等物种;其次集中在两栖纲和辐鳍鱼纲动物。在组织脏器上,默克尔细胞在33个物种的鼻/触须中有分布,占比达到40%,提示鼻和触须是动物尤其是野生动物感知外界机械力刺激的重要部位;其次,腭、口周、手脚指掌、唇、舌、背皮、牙龈、四肢、腹皮、眼睛、颊和腮等触觉敏感部位的默克尔细胞在较多种属中有研究。系统地汇总已知物种中触觉敏感细胞默克尔细胞的分布,研究默克尔细胞在不同物种中的分布规律,有助于了解环境多样性在生物多样性中的作用。 展开更多
关键词 生物多样性 机械力刺激 默克尔细胞 组织分布 表皮
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补中益气汤配伍规律现代研究进展 被引量:54
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作者 王玉娥 席颖颖 +3 位作者 李媛 李强 白关亚 倪艳 《中国实验方剂学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2017年第7期221-226,共6页
补中益气汤由李东垣创制,具有补中益气、升阳举陷、甘温除热的功效,临床上常用于治疗与脾胃气虚及中气下陷等脾胃功能障碍有关的诸多病证。现代学者对补中益气汤的有效成分、药理作用、作用机制、质量标准和配伍理论等方面进行了广泛的... 补中益气汤由李东垣创制,具有补中益气、升阳举陷、甘温除热的功效,临床上常用于治疗与脾胃气虚及中气下陷等脾胃功能障碍有关的诸多病证。现代学者对补中益气汤的有效成分、药理作用、作用机制、质量标准和配伍理论等方面进行了广泛的研究。其中有关其配伍规律的研究的文献报道较多,但未见综述整理,该文旨在从该方药物配伍对其有效成分及药理作用的影响两方面入手,总结补中益气汤配伍规律的现代研究成果。研究表明,无论有效成分的研究还是药理作用的研究都证明了补中益气汤配伍的合理性,任何单味药物或药对的缺失,其药效均不如原方。在配伍对有效成分的影响方面,方中君臣药均可增加橙皮苷的含量,佐药可降低甘草酸的含量;在配伍对药理效应的影响方面,君药黄芪及益气健脾药味配伍在免疫调节方面起主导作用,而佐使药柴胡、升麻起关键性增效作用;同时益气升阳药味配伍对脾虚证模型动物的病理状态和代谢的调节有不可替代的作用。这些研究成果充分阐明了补中益气汤的方药配伍所涉及的中医基础理论和方剂学理论的科学性。经典方剂的配伍理论能充分体现中医基础理论及方剂学理论,而对经典方剂配伍规律的研究有利于更好地诠释中医基础理论,同时更好地指导临床应用及科学研究。 展开更多
关键词 补中益气汤 配伍规律 有效成分 药理作用
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HIF-1α在博来霉素致大鼠肺纤维化中的作用 被引量:7
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作者 宫丽崑 陈芳萍 +7 位作者 戚新明 邬雄飞 蔡燕 刘琳琳 肖瑛 王辉 李向红 任进 《毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2005年第A03期259-260,共2页
关键词 肺纤维化 缺氧诱导因子(HIF)-1α 大鼠 肺成纤维细胞
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黄芩甙对于刀豆蛋白A引起的小鼠肝损伤的保护作用及其机制 被引量:3
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作者 刘琳琳 宫丽崑 +3 位作者 蔡燕 肖瑛 王辉 任进 《毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2005年第A03期254-254,共1页
关键词 黄芩甙 急性肝损伤 细胞凋亡
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烤烟和白肋烟的致突变作用和细胞毒性的对比研究 被引量:2
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作者 曹易懿 栾洋 +2 位作者 郑赛晶 金永明 任进 《职业与健康》 CAS 2012年第16期1937-1940,共4页
目的比较纯粹烤烟和白肋烟的致突变作用和细胞毒性,为开发低危害卷烟提供参考依据。方法以2种纯粹烤烟(F1,F2)和2种纯粹白肋烟(B1,B2)为研究对象,应用鼠伤寒沙门杆菌TA98和TA100菌株,分别在代谢活化和非活化条件下进行细菌回复突变试验... 目的比较纯粹烤烟和白肋烟的致突变作用和细胞毒性,为开发低危害卷烟提供参考依据。方法以2种纯粹烤烟(F1,F2)和2种纯粹白肋烟(B1,B2)为研究对象,应用鼠伤寒沙门杆菌TA98和TA100菌株,分别在代谢活化和非活化条件下进行细菌回复突变试验;应用人淋巴母细胞TK6细胞进行TK基因突变试验,并通过测定相对悬浮生长率和平板效率考察细胞毒性,应用中国仓鼠成纤维细胞(CHL)细胞进行中性红试验。结果细菌回复突变试验结果表明,在非代谢活化条件下,4个样品均未检测出致突变作用;在代谢活化条件下,只有白肋烟样品被检测出具有较弱致突变作用。TK基因突变试验结果显示,与阴性对照组相比,白肋烟样品(B2)显著诱导突变频率的增加,差异具有统计学意义。TK6细胞细胞毒性试验和CHL细胞中性红试验结果表明,未见烤烟和白肋烟的细胞毒性之间差异有统计学意义。结论在该实验条件下,认为白肋烟的致突变作用强于烤烟。 展开更多
关键词 烤烟 白肋烟 致突变作用 细胞毒性
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食蟹猴外周血淋巴细胞亚群的流式法分析验证和正常参考值测定 被引量:6
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作者 黄秋香 孙建华 +6 位作者 秦秋平 王英 邱淑怡 孙晓旭 黄桂华 宫丽崑 任进 《检验医学与临床》 CAS 2015年第A02期75-78,共4页
目的:建立并验证流式细胞法检测食蟹猴外周血淋巴细胞亚群(辅助性 T 细胞、细胞毒性 T 细胞、B细胞、NK 细胞)的方法,建立正常参考值范围,比较性别和年龄差异。方法 EDTA‐K2抗凝管采集食蟹猴血样,采用两组三色荧光抗体组合 CD3‐... 目的:建立并验证流式细胞法检测食蟹猴外周血淋巴细胞亚群(辅助性 T 细胞、细胞毒性 T 细胞、B细胞、NK 细胞)的方法,建立正常参考值范围,比较性别和年龄差异。方法 EDTA‐K2抗凝管采集食蟹猴血样,采用两组三色荧光抗体组合 CD3‐FITC/CD4‐PerCP/CD8‐PE 、CD3‐PE‐CYTM 5.5/CD16‐PE/CD20‐FITC 进行细胞分类检测。测定批内差异和批间差异以考察方法精密度;并分别对血样室温放置6 h ,4℃放置24 h ,检测处理后样本4℃放置24h 的样品稳定性进行考察。进一步扩大检测样本数量,确立不同性别、年龄段的正常参考值范围,并比较性别和年龄差异。结果精密度检测各指标批内变异度为2.51%~12.51%,批间变异度为1.32%~8.63%。血样经不同处理和放置不同时间后的测定结果与新鲜采集血样后的检测结果偏差均小于10%。确立了1.5~2岁和3~5岁两个年龄段,雌雄食蟹猴淋巴细胞亚群的正常参考值。比较发现,3~5岁与1.5~2岁相比,外周血 NK 细胞(CD3- CD16+)亚群比例升高;B 淋巴细胞(CD3- CD20+)亚群有年龄和性别差异。结论食蟹猴外周血淋巴细胞亚群检测的血液样本在室温放置6 h ,4℃放置24 h 内检测,或处理后4℃放置24 h 内检测,结果稳定性良好。不同年龄段和性别食蟹猴的淋巴细胞亚群正常值范围具有差异,提示选择食蟹猴进行相关研究评价时应予以注意。 展开更多
关键词 淋巴细胞亚群 流式细胞法 食蟹猴 外周血 参考值
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液相-电喷雾离子化-质谱在DNA加合物检测中的应用进展 被引量:1
11
作者 邢国振 栾洋 任进 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2012年第5期706-710,共5页
DNA加合物是一种判断DNA损伤的重要的生物标志物。对于某些特殊DNA加合物的检测不仅能够获取个体对于这些化合物的接触情况,而且还可以判断其可能产生的效应。DNA加合物有许多检测方法,如32P后标记法、免疫法和液相/气相-质谱联用法等... DNA加合物是一种判断DNA损伤的重要的生物标志物。对于某些特殊DNA加合物的检测不仅能够获取个体对于这些化合物的接触情况,而且还可以判断其可能产生的效应。DNA加合物有许多检测方法,如32P后标记法、免疫法和液相/气相-质谱联用法等等。随着液相-质谱偶联技术(LC-MS)的发展,离子化方法尤其是电喷雾离子化(ESI)方法在技术上的突破以及离子发射和检测技术的进步,LC-MS可以检测暴露外源遗传毒性化合物后与动物和人组织DNA形成的加合物水平。本文就LC-ESI-MS液相质谱联用技术在检测碱基、核苷和核苷酸DNA加合物方面的应用做一简述。 展开更多
关键词 DNA加合物 光谱法 质量 电喷雾电离
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基于生物信息学分析法探讨丙戊酸钠对肝细胞生物功能网络的干扰作用
12
作者 吴守燕 黄桂华 +2 位作者 赵文静 王炳顺 宫丽崑 《中国药物警戒》 2017年第12期705-710,共6页
目的利用已发表的丙戊酸钠(VPA)处理的大鼠原代肝细胞的基因芯片原始数据,深入分析VPA对肝细胞生物过程/通路的干扰作用,为VPA毒性机制的深入研究提供参考。方法将NCBI的GEO(Gene Expression Omnibus)数据库中,VPA处理的大鼠肝原代细胞... 目的利用已发表的丙戊酸钠(VPA)处理的大鼠原代肝细胞的基因芯片原始数据,深入分析VPA对肝细胞生物过程/通路的干扰作用,为VPA毒性机制的深入研究提供参考。方法将NCBI的GEO(Gene Expression Omnibus)数据库中,VPA处理的大鼠肝原代细胞样本的数据GSE40338取出,采用GCBI在线平台分析,样本数据分为VPA处理组(实验组)和蒸馏水处理组(对照组),进行差异基因分析,功能分析及信号通路分析。结果基因芯片分析结果显示,不同剂量和不同时间VPA处理,肝细胞的基因调控变化不同,进一步分析提示VPA干扰了的生物过程(biological process)、代谢(metabolism)和发育(development)等过程。与发育相关的通路主要包括血管新生(vasculogenesis)、胚胎发育(embryonic development)、神经发育(neural development)及器官发育(organ development),其中器官发育和神经发育的富集度为最高。结论体外肝细胞基因组学分析表明,除代谢外,VPA可以干扰多种生物学过程,包括干扰发育相关的生物功能网络,提示其可能具有器官发育和神经发育毒性,与体内动物实验的致畸效应和神经管发育毒性相一致。本研究表明对基因芯片数据的生物网络/过程的深入分析对预测药物毒性和理解作用机制具有重要价值。 展开更多
关键词 丙戊酸钠 肝原代细胞 基因组学 生物功能 毒性预测
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FDA关于DILI上市前评估指南及其修订
13
作者 宫丽崑 《肝脏》 2019年第6期619-619,共1页
免疫疗法药物以及具有慢性肝病患者因药所致药物性肝损伤(DILI)的准确预测受到严峻挑战。Avigan系统回顾了当前指导原则制订的背景和目的,FDA指导原则的核心目标是在新药临床试验中DILI风险方面实现科学合理的一致、准确的检测、评估和... 免疫疗法药物以及具有慢性肝病患者因药所致药物性肝损伤(DILI)的准确预测受到严峻挑战。Avigan系统回顾了当前指导原则制订的背景和目的,FDA指导原则的核心目标是在新药临床试验中DILI风险方面实现科学合理的一致、准确的检测、评估和管理。 展开更多
关键词 DILI FDA 药物性肝损伤 修订 指南 上市 慢性肝病患者 新药临床试验
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遗传毒性早期快速评价方法 被引量:5
14
作者 武元峰 栾洋 +1 位作者 戚新明 任进 《药物评价研究》 CAS 2011年第4期244-250,共7页
遗传毒性评价是药物安全性评价的重要组成部分。如何早期、快速地获得药物可能的毒性反应数据,是当前遗传毒理学领域的研究热点之一。介绍几种目前应用比较广泛或有较好应用前景的早期、快速的遗传毒性评价方法,包括AmesII试验、Gadd45 ... 遗传毒性评价是药物安全性评价的重要组成部分。如何早期、快速地获得药物可能的毒性反应数据,是当前遗传毒理学领域的研究热点之一。介绍几种目前应用比较广泛或有较好应用前景的早期、快速的遗传毒性评价方法,包括AmesII试验、Gadd45 Green Screen试验、高通量体外彗星试验和流式细胞术检测微核试验,主要围绕这些方法的基本原理、简要操作流程、预测毒性的可信度以及与传统方法相比的优缺点等展开。同时简要介绍计算机辅助毒性预测模型以及基因芯片技术在遗传毒性评价中的应用。 展开更多
关键词 遗传毒性 安全性评价 AmesII试验 GADD45 Green Screen试验 高通量彗星试验
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GLP合规实验室数据治理体系和完整性评估矩阵的建立 被引量:1
15
作者 金毅 任进 吴孝槐 《中国检验检测》 2021年第2期59-62,64,共5页
介绍GLP实验室业务领域和监管官方对数据完整性的法规、指导原则、目的和要求,梳理数据治理体系的建立方法和流程,并介绍数据质量矩阵来帮助GLP实验室对自身质量状态进行评估。结果表明:数据完整性是GLP实验室官方质量评价中最为重要的... 介绍GLP实验室业务领域和监管官方对数据完整性的法规、指导原则、目的和要求,梳理数据治理体系的建立方法和流程,并介绍数据质量矩阵来帮助GLP实验室对自身质量状态进行评估。结果表明:数据完整性是GLP实验室官方质量评价中最为重要的指标之一,因此,用切实可行的方式来建立数据治理体系能确保GLP实验室质量的稳定,并能定期系统性的评估实验室的数据完整性,保持满足官方监管要求。本文探讨GLP实验室数据治理体系和完整性质量评估矩阵的建立,能为我国各领域GLP实验室更好地确保实验室数据的完整性提供参考。 展开更多
关键词 GLP 合规性 数据完整性 数据治理 数据完整性评估
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Dicer1敲除对肝脏胆酸代谢和转运功能的影响
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作者 孙晓旭 燕红 +3 位作者 刘明霞 邱明丰 戚新明 任进 《现代生物医学进展》 CAS 2016年第29期5601-5605,5643,共6页
目的:微小RNA(microRNAs,miRNAs)在胆固醇的合成,代谢和转运中起着重要作用,而miRNAs在胆固醇代谢物胆酸的代谢和转运中的作用尚不清楚。Dicer基因是miRNAs生成过程的关键酶。本课题使用肝脏特异的Dicerl基因敲除小鼠,考察肝脏Di... 目的:微小RNA(microRNAs,miRNAs)在胆固醇的合成,代谢和转运中起着重要作用,而miRNAs在胆固醇代谢物胆酸的代谢和转运中的作用尚不清楚。Dicer基因是miRNAs生成过程的关键酶。本课题使用肝脏特异的Dicerl基因敲除小鼠,考察肝脏Dicerl基因敲除对C57BL/6小鼠肝脏胆酸代谢和转运的影响。方法:使用白蛋白启动子驱动的Cre重组酶和Loxp系统(Alb-Cre/Loxp)在小鼠肝脏中特异的敲除Dicerl基因;分别收集3~12周龄的小鼠血液和肝脏组织,使用Cobas生化仪检测小鼠血液和肝脏中总胆酸含量;利用实时定量PCR的方法分析肝脏中胆汁酸代谢转运相关基因的表达。结果:实验发现.肝脏Dicer基因敲除后,胆酸在血液和肝脏中明显蓄积,弥漫性肝细胞轻微空泡化,偶见单个肝细胞坏死。检测胆酸代谢和转运相关基因的表达发现,胆酸合成相关基因的表达有轻度升高,但缺乏统计学差异;在肝脏细胞血管侧的胆酸摄取转运体中,Oatplal在Dicerl敲除小鼠肝脏中明显下调,Ntcp和Oatplb2则无明显改变;而肝细胞血管侧胆酸外排转运体的表达均有显著升高,胆管侧的外排转运体中Abcbll表达有明显增加。结论:Dicer基因敲除后,胆酸在血液和肝脏中明显蓄积,肝脏和血液中胆酸总量显著增加。血液中胆酸的蓄积可能与肝脏细胞血管侧摄取转运体的低表达和血管侧外排转运体的高表达有关;而肝脏中胆酸的蓄积可能部分来自于轻度升高的胆酸合成酶,胆酸在肝细胞内运输途径的紊乱可能与肝脏和血液中胆酸总量的显著增加相关。 展开更多
关键词 DICER 胆汁酸 代谢 转运
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