酶促自组装分子在肿瘤治疗和成像中的研究进展

自组装是生物大分子结构形成的基础方式之一。酶促自组装(enzyme-instructed self-assembly,EISA)借助工具酶,在特定的部位实现小分子化合物向超分子纳米结构的转换,成为药物开发的全新策略。近年来,EISA在恶性肿瘤的治疗和成像领域取得了长足的进步,实现了纳米结构的精确调控和肿瘤靶向。本文综述了EISA在肿瘤诊疗领域的最新进展,工具酶如碱性磷酸酶、去乙酰化酶、酪氨酸酶、γ-谷氨酰转肽酶和胱天蛋白酶3等的作用与特点,总结了在肿瘤治疗中EISA靶向多种细胞器的研究现状,并介绍了EISA在肿瘤成像中的运用,为EISA策略在肿瘤诊疗中的应用研究提供参考。

脯氨酰羟化酶2抑制剂cpd17对小鼠成骨前体细胞的影响

背景:脯氨酰羟化酶2抑制剂能够调节骨代谢,改善卵巢切除大鼠骨质疏松。cpd17是中国药科大学最新研发的一款小分子口服脯氨酰羟化酶2抑制剂,用于治疗肾性贫血疗效肯定,不良反应小,但是对骨形成和骨吸收的作用还不清楚。目的:探讨脯氨酰羟化酶2抑制剂cpd17对成骨前体细胞的影响。方法:采用cpd17处理C57BL/6小鼠成骨前体细胞,检测碱性磷酸酶活性和细胞外基质矿化程度,检测成骨、破骨相关标志物以及脯氨酰羟化酶2、低氧诱导因子1α的表达水平。使用低氧诱导因子1α通路抑制剂LW6抑制低氧诱导因子1α通路后,再次检测碱性磷酸酶活性和细胞外基质矿化程度,以及成骨和破骨分化相关标志物以及脯氨酰羟化酶2、低氧诱导因子1α的表达水平。结果与结论:cpd17能显著增强碱性磷酸酶活性和基质矿化程度,上调成骨分化相关标志物的表达,下调破骨分化相关标志物的表达,并上调低氧诱导因子1α表达,下调脯氨酰羟化酶2的表达。而LW6能明显减弱cpd17的作用。结果表明,脯氨酰羟化酶2抑制剂cpd17可通过激活低氧诱导因子1α信号通路促进成骨分化和抑制破骨分化。

BTK/JAK3双靶点抑制剂的设计合成和生物活性评价

以课题组前期发现的XL-12为先导化合物,通过末端苯环的结构修饰,进一步提高化合物的抗炎活性。设计并合成了12个目标化合物。所有目标化合物的结构经^(1)H NMR、^(13)C NMR和HRMS确证。体外活性测试结果显示大部分化合物对布鲁顿型酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine,BTK)和Janus激酶3(JAK3)具有较好的酶抑制活性,化合物I-3对Daudi细胞和BaF3-JAK3细胞显示中等的细胞增殖抑制活性。在体外抗炎活性评价中,化合物I-3能有效抑制炎症因子IL-6的产生。此外,在小鼠二甲苯致耳廓肿胀模型中,化合物I-3显示出优于阳性药依鲁替尼(ibrutinib)的抗炎活性。

依伐卡托中间体的合成工艺改进

改进了依伐卡托(Ivacaftor)中间体2,4-二叔丁基-5-硝基苯基乙基碳酸酯的合成工艺。原料2,4-二叔丁基苯酚经过氯甲酸乙酯保护酚羟基、硝化得到中间体和2,4-二叔丁基-6-硝基苯基乙基碳酸酯的混合物,不经柱层析纯化直接利用石油醚重结晶,以56.1%的总收率制得高纯度的中间体,经HPLC测定中间体的纯度为95.4%。改进后的工艺操作简单、成本低廉、易于工业化放大,为依伐卡托中间体的合成提供了一种新的、高效的制备方法。

单-ADP核糖转移酶家族及其抑制剂在肿瘤治疗中的研究进展

多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARPs)在DNA修复与细胞凋亡中发挥着重要的作用。该酶家族中有一类PARPs通过催化和转移单个ADP-核糖来调控各种细胞反应,被称为单-ADP核糖转移酶(MARTs)。大部分MARTs在肿瘤中过度表达,与肿瘤的发生发展密切相关。本文重点介绍了在肿瘤中过度表达的MARTs,以其结构域的差异进行分类,对其现有的作用机制、与肿瘤的密切关系、在肿瘤治疗中的潜在价值以及相应抑制剂的研究进展进行综述。这些靶点有望为精准医疗时代的肿瘤治疗提供新的研究思路。

PARP-1/PI3K双靶点抑制剂的设计、合成与生物活性

磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)抑制剂可以增加肿瘤细胞对聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶-1(poly ADP-ribose polymerase-1,PARP-1)抑制剂的敏感性,因此,同时抑制PARP-1和PI3K活性有望克服PARP-1抑制剂的耐药性。本课题组前期获得了两个对PARP-1和PI3K均具有优良抑制活性的化合物XW-1和WZ-1,但是由于水溶性差限制其进一步研究。本研究以XW-1和WZ-1为先导化合物,通过连接脲基团引入成盐位点以提高化合物的水溶性,设计合成了11个目标化合物。所有目标化合物的结构经1 H NMR、13C NMR和HRMS确认。测定了化合物对PARP-1和PI3K的酶抑制活性,结果显示,大部分化合物对PARP-1和PI3K的抑制活性均较好。在此基础上,采用MTT法测定了化合物8b、8e和8f对MDA-MB231、MDA-MB-468、HCC1937、HCT116以及对奥拉帕尼耐药的HCT116R等5种肿瘤细胞的增殖抑制活性,并进行了构效关系讨论。结果显示,3个化合物都具有优异的抗肿瘤细胞增殖活性。其中,化合物8f对5种肿瘤细胞的抗增殖活性都显著强于阳性药奥拉帕尼,并与BKM120相当。选择化合物8b和8f制成相应的盐酸盐,并测定其水溶性,结果显示两个化合物的水溶性都得到了显著性提升。本研究为进一步研发成药性好且抑制活性强的PARP-1/PI3K双靶点抑制剂提供了实验依据。

功能性L-Cys-CdS纳米荧光探针的合成及其光谱性质研究

报道了功能性L-Cys-CdS纳米荧光探针的合成，研究了pH值、反应时间、不同Cys／Cd^2＋／S比例等条件因素对其吸收光谱和荧光光谱性质的影响，并以该纳米粒子为荧光探针，初步探讨了锌离子与对它的荧光增敏作用，结果表明在1～15μmol·L^-1测定区间内锌离子呈现出良好的线性（r^2=0.9964）．检测限为0．3μmol·L^-1。该方法简便、快速、灵敏，可望将该纳米荧光探针用于生物基质样品中微量元素的测定。

硫化镉纳米粒子的合成及荧光猝灭法测定Cu^(2+)的初步研究

以淀粉为包裹剂,硫脲为硫源,通过简单且“绿色”的途径,在水溶液中成功地合成了淀粉包裹的CdS纳米粒子。研究了纳米粒子的大小,不同的硫源、pH值、反应时间等条件因素对其吸收光谱和荧光光谱特性的影响,并以该纳米粒子作为荧光探针,初步探讨了痕量铜离子对其的荧光猝灭作用。结果表明:在最佳实验条件下,在2.0~50μg/L测定区间内铜离子呈现良好的线性(r=0.9986),证明该方法灵敏度高且简便易行,有望进一步开发其在生物样品微量元素分析中的应用。

喹诺酮类化合物的3-脱羧研究

目的:研究喹诺酮类化合物脱羧反应。方法:在喹诺酮类化合物5与邻苯二胺缩合中,以多聚磷酸(PPA)为脱水剂,可以得到3-脱羧产物。结果:反应条件对3-脱羧产物有明显的影响,核磁共振、质谱、红外光谱等与3-脱羧产物的结构相符。结论:为新型喹诺酮类化合物的合成研究和3-脱羧反应的研究提供参考。

二氢青蒿素和11－羟基二氢青蒿素的酯类衍生物的合成

为寻找抗疟活性更高和化学性质更稳定的青蒿素衍生物，合成了７个二氢青蒿素和１１－羟基二氢青蒿素的酯类衍生物并进行了鼠疟筛选。（４ａ）和（４ｂ）的抗疟活性与青蒿素相当，而５ａ－５ｅ则远不如青蒿素本身。这一实验结果说明１１－羟基的引入导致抗疟活性的下降，经长期的稳定性观察，发现这些酯类衍生物中大体积取代基团的存在有利于它们的稳定。

合成1-(1,3-噻唑啉-2-基)-3-巯基氮杂环丁烷盐酸盐的工艺改进

以苄胺为原料,经N-烃化、环合、催化氢解、N-保护、甲磺酰化、SN2取代、水解和缩合反应合成了1-(1,3-噻唑啉-2-基)-3-巯基氮杂环丁烷盐酸盐,总收率40%,其结构经1H NMR,IR和MS确证。

干扰素基因刺激因子激动剂的研究进展

干扰素基因刺激因子(STING)是机体自身免疫应答过程中的重要分子。鉴于STING被激活后可活化CD8+T细胞的作用机制,STING激动剂与免疫检查点抑制剂的联合疗法具有良好的临床应用前景。本文对STING激动剂的结构类型、作用模式和结构修饰研究进展进行了总结,在此基础上对该类激动剂的研发趋势进行了展望,为后续研究提供了参考。

绿卡色林衍生物的合成、体外代谢及体内活性研究

将选择性5-HT2C受体激动剂类减肥药绿卡色林分子中的仲胺转化成氨基甲酸酯类前药,设计合成了13个氨基甲酸酯类化合物.新化合物的结构经核磁共振波谱、红外光谱及高分辨质谱确证.通过体外代谢稳定性实验,筛选出半衰期长且可通过代谢持续产生绿卡色林的新化合物6b.对化合物6b的大鼠减肥药理实验结果表明,在日剂量相同的条件下,化合物6b给药1次/d比绿卡色林给药2次/d的减肥效果略好.

一种合成苯并噻唑类衍生物的新方法(英文)

苯并噻唑及其衍生物由于其独特的抗感染和抗肿瘤的特性,近年来引起广泛关注.本文报导了一种新的合成苯并噻唑类衍生物的方法:硫代苯甲酸乙酯与邻氨基疏基取代苯的缩合.这种方法操作简便,反应条件温和.尤其适合于底物有活泼官能团的情况.应用此方法,高收率合成了六个化合物.

一种微流控芯片激光诱导荧光检测器的研制及应用

研制了一台正交结构的微流控芯片激光诱导荧光检测器.将较宽的芯片架固定在1个三维操作平台上,可用于检测点的调节和激光光斑校准微调.不同发射波长的半导体激光器以及不同波长的窄带滤光片均可方便更换,以满足不同品种的分析要求.该检测器结构简单、体积小和操作灵活方便,对微流控芯片的尺寸及通道结构适应性强,能在一定程度上满足多种芯片的应用研究需要.

二氢丹参酮Ⅰ对 QGY-7703 细胞和 SPC-A-1 细胞放射敏感性的影响

利用体外细胞集落形成法研究二氢丹参酮Ⅰ对肿瘤细胞放射敏感性的影响。实验表明，二氢丹参酮Ⅰ对人肝癌细胞株（ＱＧＹ７７０３）和人肺腺癌细胞株（ＳＰＣＡ１）有较强的细胞毒作用，半致死剂量ＬＤ５０分别为８．８６μｍｏｌ／Ｌ和７．７３μｍｏｌ／Ｌ。该药物与Ｘ射线联合作用能增强细胞对射线的敏感性，１μｍｏｌ／Ｌ的二氢丹参酮Ⅰ作用于有氧细胞１ｈ后照射，对ＱＧＹ７７０３细胞和ＳＰＣＡ１细胞的增敏比（ＳＥＲ）分别为１．４２和１．６２；ＱＧＹ７７０３细胞和ＳＰＣＡ１细胞的氧增比（ＯＥＲ）分别为２．０８和３．０３。１μｍｏｌ／Ｌ的二氢丹参酮Ⅰ在乏氧状态下对这两种细胞亦有放射增敏作用，ＱＧＹ７７０３细胞的ＳＥＲ仍为１．４２，而ＳＰＣＡ１细胞的ＳＥＲ增大为１．９６。在分次照射实验中，１μｍｏｌ／Ｌ的二氢丹参酮Ⅰ能完全抑制这两种细胞的亚致死性损伤修复（ＳＬＤＲ）。

PI3K抑制剂与其他药物联用克服耐药性的研究进展

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是细胞内重要的信号传导分子,在细胞存活、增殖和分化过程中发挥着关键的调节作用。PI3K抑制剂在肿瘤治疗方面的研究取得了重大的进展,然而,PI3K抑制剂耐药性的出现,影响了其在临床上的长期疗效。为了克服PI3K抑制剂的耐药性,临床上发展了多种合理的药物组合方法来提高疗效,克服耐药性。本文就PI3K抑制剂与其他药物联用以克服耐药性的研究进展进行了综述。

合成盐酸普拉格雷的工艺改进

以邻氟溴苄为起始原料制得的格式试剂与环丙基氰反应,再经溴代、缩合、乙酰化和成盐反应制得抗血栓药物盐酸普拉格雷,总收率18.0%,其结构经1H NMR,MS和IR确证。

合成利奈唑胺的工艺改进

以3,4-二氟硝基苯为原料,经亲核取代、催化氢化、氨基保护、环合反应、盐酸化脱Boc、乙酰化等6步反应合成了利奈唑胺,总收率62%,其结构经1H NMR,IR和MS确证。