福多司坦在健康受试者体内的药代动力学

目的研究健康受试者单剂量及多剂量口服福多司坦片后的药代动力学特征.方法36名健康受试者随机分为高、中、低3个剂量组,每组12人,男女各半,分别单剂量口服福多司坦片600,400和200 mg;中剂量组受试者单次口服福多司坦400 mg后,经过1周清洗期,再每日3次,每次400 mg,连续服药5 d.测定血浆中福多司坦的浓度,计算药代动力学参数.结果高、中、低3个单剂量组福多司坦的消除半衰期及体内平均驻留时间相近,AUC0-10h和Cmax均与剂量呈线性关系;男性受试者的Tmax,Cmax和AUC均小于女性受试者,T1/2均大于女性受试者.统计学结果表明男性与女性间Cmax和AUC的差异与性别无关,而与体重有关.中剂量组多次给药后的平均稳态血药浓度为(4.1±0.8)μg·mL-1,消除半衰期为(2.5±0.4)h.结论剂量在200～600 mg时,福多司坦在健康受试者体内呈线性药代动力学特征,多剂量给药与单剂量给药的药代动力学参数基本一致.

基于时间序列模型评估淀粉样蛋白引起的脑血管内皮功能损伤

建立时间序列模型评估β-淀粉样蛋白(Aβ)引起的脑血管内皮功能损伤,探讨相关标记物对脑血管内皮功能损伤的影响和贡献程度。将永生化人脑微血管内皮细胞(HCMEC/D3)与2.5μmol/L Aβ共同孵育,在2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24 h分别测定胞浆Ca^(2+)、线粒体膜电位(MMP)、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)活性和细胞活力,借助时间序列模型探讨相关标记物对细胞损伤的影响和贡献程度。脉冲响应分析表明,给胞浆Ca^(2+)一个正冲击后,细胞活力被抑制并持续走低;给eNOS和MMP一个正冲击后,细胞活力上升,并在早期上升速度较快,晚期上升速率有所下降。方差解析表明胞浆Ca^(2+)水平在脑血管内皮细胞损伤中占主要作用,且这种影响随着疾病进程的发展而下降。结合模型研究推断在损伤早期干预Ca^(2+)通道有可能改善Aβ引起的脑血管内皮功能损伤。

脑血管功能损伤介导阿尔茨海默病认知损伤的恶性循环研究进展

阿尔茨海默病(AD)是一种常见的神经退行性疾病,其发病机制尚不明确。由于目前多个以β淀粉样蛋白(amyloid beta,Aβ)为靶标的药物研发均以失败告终,Aβ假说受到质疑。脑血管功能损伤作为各类脑病的主要风险因素,在AD疾病进程中发挥重要作用,AD血管假说受到越来越多关注。脑血管功能损伤可通过多种途径加剧Aβ和Tau蛋白在脑内沉积,推进AD疾病进程。而AD疾病状态下,Aβ可通过多种途径加剧血管功能损伤,形成恶性循环。从正反两方面论述脑血管功能损伤和AD的相互关系,并概述从改善血管功能角度延缓AD疾病进程的策略,以期为临床提供参考。