铀促排药物研究Ⅵ:2,3-二羟基-4-甲氧羰基苄基胺羧酰胺螯合剂的合成

铀化合物在国防工业和国民经济建设中有十分重要的地位,但其通过各种途径(主要是吸入)进入人体后对人体造成的危害却十分严重。陈文致、徐美忠等曾对几种新的膦酸类和含邻苯二酚残基的化合物进行研究,发现它们对铀的促排效果比钛铁试剂更好。为进一步探讨含邻苯二酚残基的螯合剂对铀促排的构效关系,我们合成了12种2,3-二羟基-4-甲氧羰基苄基胺羧酰胺类化合物(Ⅳ),并进行了多种金属的解毒试验。以生产香料香兰素的副产物邻香兰素(o-vanillin)为起始原料,经八步反应得到目标化合物(Scheme 1)。

根据受体结构进行药物设计研究

计算机辅助药物设计可区分为直接和间接药物设计方法。如果受体蛋白的三维结构已经阐明 ,便可根据与配体的作用位点而设计相应新药结构 ;如果受体的三维结构尚不知 ,则从与受体相作用的一系列配体以推测受体的作用位点。本文介绍本实验室应用这类方法试行设计新药的研究。

多烯类抗真菌药物的活性增强剂筛选研究

目的筛选多烯类抗真菌药物的活性增强剂。方法采用纸片法筛选35种活性化合物的抗真菌作用及其对多烯类抗真菌药物的增强作用。结果筛选的35种活性化合物中有15种具有微弱的抗真菌活性，另有一种化合物虽无抗真菌作用，但却具有对多烯类抗真菌药物有明显的增强作用。结论该种化合物对多烯类抗真菌药增强作用明显，值得进一步研究。

内、外侧纹状体神经环路和功能的差异以及在药物依赖研究中的新进展

成瘾是一种慢性脑疾病,长期滥用精神类药物会形成强迫性的觅药和用药的习惯化行为,引起学习和记忆发生障碍,最终表现为行为和心理的异常。

小檗碱与牛血清白蛋白相互作用的核磁共振研究

采用核磁共振波谱技术(NMR)研究小檗碱与牛血清白蛋白(BSA)的相互结合作用。比较不同浓度小檗碱在一定浓度的BSA溶液中的化学位移、弛豫时间和扩散系数的变化情况。研究表明,小檗碱环上芳香质子与BSA的结合作用较强,其它烷基质子与BSA结合作用较弱;BSA的结合使得小檗碱各个质子的1 HT1弛豫时间明显减少,质子在溶液中运动受限;小檗碱与BSA相互作用的饱和浓度之比为60∶1;根据自扩散系数拟合可以得到两者解离常数为0.44mmol/L;结合位点数为22。本研究为临床安全、合理使用小檗碱,以及开发改良小檗碱类似药物提供实验依据。

应用量子化学方法研究生育酚结构与抗氧化活性的关系

采用分子力学和量子化学从头计算方法，研究分析不同分子结构的生育酚和一些酚类化合物所具抗氧化作用的构效关系。生育酚的抗氧化活性与易释放活泼氢有关，活性大小与Ｏ－Ｈ间电子集居数、前线轨道能级及反应终态能量下降值有关，各种生育酚模型分子的羟基Ｏ－Ｈ电子集居数排列顺序α＜γ≤β＜δ，生育酚自由基转变为醌结构，终态能量下降值顺序为α＞γ≥β＞δ，与文献报道抗氧化活性的结论相一致。

猕猴桃根抗肿瘤作用研究

目的评价猕猴桃根提取物的体外、内抗肿瘤活性。方法猕猴桃根活性成分的分离、纯化采用传统的天然产物化学方法,猕猴桃根先用甲醇回流提取,然后用乙酸乙酯、氯仿、正丁醇萃取。不同组分对体外培养的肿瘤细胞增殖的作用采用磺酰罗丹明B方法;猕猴桃根的体内抗肿瘤作用采用小鼠肿瘤和人肿瘤裸小鼠移植瘤模型评价。结果氯仿提取物对肿瘤细胞增殖抑制作用最强,甲醇提取物次之。体内实验证实氯仿提取物有效地抑制小鼠肝癌模型和人肝癌裸小鼠移植瘤模型的生长,抑制率大概在38.0%。结论猕猴桃根提取物有一定的抗肿瘤作用;其活性成分主要存在于极性较小的组分。

中国科学院上海药物研究所揭示吗啡戒断负性情绪记忆形成的分子基础

阿片戒断后形成的负性情绪记忆对强迫性用药和戒毒后复吸具有重要作用。然而目前对阿片类毒品戒断形成负性情绪学习、记忆的分子机理知之甚少。最近中国科学院上海药物研究所刘景根研究组发现，吗啡戒断负性记忆形成过程中作为突触结构可塑性基础的突触主要结构蛋白（actin）发生重排（突触骨架重构），表现为聚合态突触骨架蛋白F-actin显著增加。Actin重排仅发生在与戒断记忆形成密切相关的杏仁核区域和海马区域，而在与戒断记忆形成无关的伏隔核区域并未检测到Actin重排。

咪喹莫特的合成研究

在对咪喹莫特的合成方法综述的基础上 ,以 4 羟基 2 (1H) 喹啉酮为原料经硝化、氯代、胺取代、还原、环合、胺取代共六步反应合成了咪喹莫特。该过程适合于大规模操作。在以苄胺取代化合物Ⅴ的 4 位氯原子时 ,如以DMF为溶剂 ,则所得化合物不是Ⅶ而是Ⅷ。同样 ,以氨的DMF溶液与Ⅴ反应时也得到Ⅷ。

天竺桂多酚提取物降血糖活性研究

目的研究天竺桂提取物中多酚的结构类型及降糖活性。方法运用HPLC及ESI-MS方法确定多酚的结构,利用噻唑蓝法测定细胞活力评价天竺桂提取物对棕榈酸或过氧化氢损伤的INS-1细胞的保护作用,利用db/db自发2型糖尿病小鼠观察天竺桂提取物对糖尿病小鼠糖代谢的影响。结果天竺桂提取物中多酚主要为B-型多酚;提取物能剂量依赖地保护棕榈酸或过氧化氢诱导损伤的INS-1细胞,并且显著抑制过氧化氢引起的INS-1细胞内活性氧增加;200 mg/kg剂量给药4周后降低了db/db小鼠空腹血糖,改善了口服糖耐量,显著增加了胰岛素耐量。结论天竺桂多酚为B-型多酚,具有一定的降糖活性,其机制可能为减少胰岛β细胞活性氧水平,抵抗氧化应激对β细胞的损伤,从而保护胰岛β细胞。

徐长卿多糖的分离纯化与化学结构研究Ⅰ

目的 :研究中药徐长卿中一种葡聚糖的化学结构。方法 :采用柱层析进行分离纯化 ,并用甲基化分析和13C NMR等方法阐明多糖CPB 2IG的化学结构。结果 :该多糖分子量为 1 7× 10 4,由单一葡萄糖组成 ,比旋度为 +15 9 2 。,构型为α型 ,单糖的连接方式为 1,6连接。结论 :CPB 2IG的化学结构为直链α D ( 1→ 6)

小檗碱对心血管药理作用的研究进展

小檗碱是一种具有众多生物活性的植物碱。大量研究证实小檗碱对心血管疾病的药理作用,这为小檗碱在临床治疗方面的应用开辟了新方向。本文综述了小檗碱对心血管药理作用的研究进展,在临床治疗过程中的作用仍需要长期大量的临床研究来进一步证实。

RP-HPLC法测定大鼠血浆中蓝萼甲素含量与药代动力学及排泄研究

目的:研究蓝萼甲素在大鼠体内的药代动力学过程及排泄过程并建立大鼠生物样品测定的高效液相色谱方法。方法:采用液液萃取的方法从生物样品中提取出蓝萼甲素后用 Hypersil BDS C_(18)(250 mm×4.6 mm,5 μm)柱进行分离,流动相为甲醇-水(45:55)。结果:蓝萼甲素在大鼠体内静脉给药后药代动力学符合二房室模型。t_(1/2α)和 t_(1/2β)分别为4.32 min 和28.56min,12 h 蓝萼甲素在尿、粪便中的排泄量分别为12.8%和23.8%,在10 h 内胆汁中的排泄量为35.68%。结论:此方法快捷、灵敏、简便,适合于蓝萼甲素的药代动力学研究。

非表面活性杀精子剂SM-3的体外杀精研究

本文采用一种非表面活性杀精子剂-1-取代咪唑衍生物SM-3,按照国际计划生育基金会认可的杀精子实验方法,对20例大鼠精液、20例人精液进行了体外杀精试验,并观察了药物与粘液(新鲜鸡蛋清)混合后的杀精效果.结果表明,SM-3与人精液作用20秒时,最低有效杀精浓度为0.09±0.03mg/ml;SM-3与大鼠精液作用20秒时,最低有效杀精浓度为0.78±0.15mg/ml;SM-3与代粘液混合后对大鼠与人精子的杀精效应没有明显改变.SM-3可望成为一种新型、高效、安全的阴道避孕剂,值得进一步研究.

DDGrid:一种大规模药物虚拟筛选网格

化合物活性筛选是创新药物研究的起点和具有决定意义的步骤,利用网格计算技术进行药物虚拟筛选能够极大提高药物筛选的有效性,同时可以大量减少新药研制的成本和时间。新药研发网格DDGrid是中国国家网格CNGrid的重要支持项目,通过实施主从模式架构并在网格资源监控中使用适配器模式,DDGrid可以对超过10万规模的化合物分子数据库进行虚拟筛选。

雷公藤单体TW19雄性抗生育及免疫活性调节的研究

TW1 9系从雷公藤根皮中提取分离出的一个二萜类化合物 ,本文比较了 TW1 9对SD大鼠、ICR小鼠和昆明种小鼠的雄性抗生育作用 ,以及对 ICR小鼠免疫功能的影响。TW1 9连续 5周灌服给药 ,以交配试验观察抗生育效果。结果显示 TW1 9对 SD大鼠、ICR小鼠、昆明种小鼠抗生育作用的半数有效剂量 (ED50 )分别为 332 .0μg/kg、36 9.9μg/kg、2 86 .8μg/kg。TW1 9在抗生育有效剂量时能使昆明种小鼠及 SD大鼠附睾内精子数量和活动力下降 ,睾丸重量减轻 ,而对 ICR种小鼠没有影响。TW1 9对体外培养的 T、B淋巴细胞具有抑制作用 ,而抑制 ICR种小鼠体内抗体的生成 ,但是对于整体动物 B细胞的增殖和补体

兔扩张型心肌病模型的实验研究

目的经耳缘静脉注射盐酸阿霉素复制新西兰兔扩张型心肌病模型,应用光镜、电镜、心肌核素显像和血流动力学指标测定评价该模型。方法普通级雄性新西兰兔20只,随机分为对照组和模型组,经耳缘静脉注射盐酸阿霉素建立DCM模型,血流动力学指标测定评价心功能改变;99mTc-MIBI心肌灌注显像明确对照组和模型组心肌灌注的差异;光镜观察心肌组织形态学特点;透射电镜观察心肌组织超微结构的改变。结果与对照组比较,血流动力学各项指标改变均具有统计学意义;心肌核素显像示模型组心室壁变薄,心腔扩大,心尖部灌注减低;心肌组织形态学和超微结构的改变亦符合扩张型心肌病的特征。结论兔阿霉素心肌病模型能够较好地模拟临床病理生理过程,为干细胞移植治疗DCM的基础研究提供理想的动物模型。

天花粉蛋白抗结肠癌体内实验研究

本研究以人结肠癌SW－1116细胞体外培养后移植于Swiss－DF品系8周龄裸鼠双侧肾包膜下，次日以不同剂量天花粉蛋白（Trichosanthin，TCS）注射入裸鼠腹膜腔内。每天1次，连续5d，d8解剖裸鼠，观察天花粉蛋白对移植瘤体内抑制情况。结果显示：TCS剂量为0．75mg／kg组抑瘤率为41．2％（P＜0．01），优于丝裂霉素组（抑瘤率31．28％）0．5mg／kg组抑瘤率为27．5％（P＜0．05），远小于TCS对小鼠的半数致死量LD50（134mg／kg）。提示TCS体内应用安全度大，临床研究前景好。

雷公藤单体(TW_(19))雄性抗生育活性的研究

雷公藤单体(TW_(19))系从雷公藤中分离、提纯出的一个二萜类化合物,本实验观察其对雄性大鼠抗生育作用及可能机理.TW_(19)(400μg/kg·d)给药三周后无抗生育作用,五周后生育力丧失,附睾尾部精子活力和密度明显降低,畸形率升高,附睾重量减轻,但对附睾上皮的形态变化无明显影响,管腔内可见畸形精子及脱落生精细胞.附睾尾部液中肉毒碱含量,给药组较对照组显著降低.TW_(19)对附睾头部α-糖苷酶和酸性磷酸酶含量没有明显影响;对生精上皮影响轻微,各期曲细精管基本正常,少数表现出精子细胞轻度损伤;TW_(19)可使睾丸重量减轻,并可显著降低睾丸透明质酸酶含量,但对睾丸乳酸脱氢酶-C_4没有明显抑制作用;对前列腺、储精囊等附属性腺器官重量没有影响.结论:TW_(19)对雄性大鼠具有确定的抗生育效果,作用环节可能在精子细胞及附睾.