1-脱氧鞘脂的特性、功能及在相关疾病中的作用

鞘脂是细胞膜脂的重要组成部分,在多种疾病中起重要作用。当鞘脂合成路径被干扰时,鞘脂代谢重编程,导致合成产物转变为1-脱氧鞘脂(DoxSL)。在梳理已有文献的基础上,介绍了DoxSL的生物合成、代谢及相关功能,特别是DoxSL在细胞毒性、神经突的影响及膜疏水性方面的作用。此外,DoxSL水平异常与多种人类疾病有关,丝氨酸含量降低会导致DoxSL病理性升高,而升高的DoxSL与糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)以及遗传性感觉自主神经病1型(HSAN1)相关。DoxSL可用作预测糖尿病的生物标志物,参与NAFLD的肝细胞脂肪变性。丝氨酸棕榈酰转移酶亚基的突变导致DoxSL增加是形成HSAN1的重要原因,故监测、调控DoxSL含量可能为临床相关疾病的诊断与治疗提供新思路。

雷公藤甲素调控nSMase2-Cer鞘脂代谢信号通路发挥抗胰腺癌的作用及其相关机制研究

目的探究雷公藤甲素抑制胰腺癌细胞系PANC-1细胞增殖的作用机制,揭示其抗胰腺癌的作用与神经鞘脂之间的相互联系。方法用不同浓度梯度的雷公藤甲素处理胰腺癌PANC-1细胞后,检测细胞增殖、迁移能力及凋亡情况。通过PCR array实验筛选给药后PANC-1细胞上有变化的神经鞘脂基因,并通过q-PCR和Western blot实验验证所筛选基因的转录翻译情况。构建PANC-1细胞相关基因的过表达模型并进行细胞功能性实验验证。Western blot实验检测瞬时转染的PANC-1细胞给药前后及不同药物浓度下nSMase2蛋白水平的变化及Caspase-3蛋白水平的变化。免疫荧光实验检测不同药物梯度和过表达模型下神经酰胺(Cer)含量的变化。建立BALB/C裸鼠PANC-1皮下成瘤模型,在体内验证雷公藤甲素对裸鼠肿瘤大小的影响。提取肿瘤组织进行Western blot实验,肝组织进行HE染色实验。结果雷公藤甲素呈浓度梯度抑制PANC-1细胞的增殖、迁移能力并促进细胞凋亡。神经鞘脂相关基因SMPD3与雷公藤甲素抑制PANC-1细胞活力相关性最强,且雷公藤甲素可下调其在PANC-1细胞中的表达。过表达SMPD3后PANC-1细胞增殖、迁移能力明显增强,细胞凋亡减少。雷公藤甲素可促使PANC-1细胞内Cer含量的升高,而过表达SMPD3后是可以降低PANC-1细胞内Cer的含量,此外,雷公藤甲素还能够促进PANC-1细胞Caspase家族蛋白Caspase-3表达的上调。体内实验表明雷公藤甲素能够下调SMPD3蛋白的表达,促进Caspase-3活化进而促进肿瘤发生细胞凋亡,发挥抑制裸鼠体内肿瘤生长的作用。结论体内外实验均表明雷公藤甲素通过下调SMPD3的表达,影响nSMase2-Cer信号通路抑制PANC-1细胞的生长。

神经鞘脂在动脉粥样硬化中的研究进展

动脉粥样硬化是引起大多数心血管疾病的主要原因,但其发病机制复杂,目前尚未完全阐明。越来越多的研究表明,脂质代谢紊乱可能在动脉粥样硬化的形成和发展中发挥重要作用。神经鞘脂作为一类参与机体结构组成、具有信号转导功能的生物活性脂质,在心血管疾病患者的血液和病变血管中水平异常,某些神经鞘脂分子可能是心血管疾病潜在的生物标志物和治疗靶点。文章综述神经鞘脂对动脉粥样硬化的影响和调控机制,为防治动脉粥样硬化寻找新的思路和分子靶点。

神经鞘脂代谢在肿瘤耐药中的研究进展

肿瘤耐药是肿瘤患者在使用抗肿瘤药物治疗过程中难以避免的问题,并严重影响肿瘤患者的生存质量和疾病预后。因此,探索肿瘤耐药机制和寻找降低肿瘤耐药新举措已成为亟需解决的重要科学难题。神经鞘脂是一类具有生物活性的脂质,越来越多的研究表明神经鞘脂代谢异常可能参与肿瘤耐药调控。本文通过综述神经鞘脂及相关代谢酶在肿瘤耐药方面的作用及相关机制,为阐明肿瘤耐药机制提供新思路,进而为临床预防和降低肿瘤耐药提供新策略。

神经鞘脂代谢与铁死亡在肝癌中的研究进展

铁死亡(ferroptosis)是不同于凋亡的一种细胞死亡方式,最新研究发现在肝癌治疗以及肝癌耐药等过程铁死亡参与其中。大量研究证实神经鞘脂代谢和肝癌发生、发展密切相关。神经鞘脂代谢通路和铁死亡通路存在交互作用,两者都与肝癌密切相关。本文就神经鞘脂代谢通路与铁死亡通路的交互作用以及对肝癌发生、发展、治疗等方面影响的近期研究进展进行阐述。

鞘脂代谢与肿瘤免疫治疗研究的新进展

免疫治疗用于肿瘤治疗取得了十分显著的成就,近年来肿瘤相关巨噬细胞与免疫治疗相结合治疗肿瘤是国内外研究的热点,尤其是T细胞,其在肿瘤免疫方面新的作用机制非常值得研究。鞘脂作为一种重要的脂质成分,其在肿瘤免疫治疗方案中的地位越来越受关注。本文就鞘脂代谢在肿瘤免疫治疗中对肿瘤相关巨噬细胞、T细胞的作用进行综述,以便更加清晰地将鞘脂代谢与肿瘤微环境相关细胞群结合,为肿瘤提供新的治疗方向。

基于RNA-seq技术探索铁死亡在肝癌细胞对仑伐替尼耐药中的作用

目的探究铁死亡在肝癌细胞对仑伐替尼(Lenva)耐药中的作用,为预防或逆转Lenva耐药提供新思路。方法体外培养人肝癌细胞系PLC/PRF/5,即亲本细胞(PC)采用梯度浓度诱导法构建Lenva耐药细胞(LRC);利用RNA-seq技术对LRC和PC两种细胞进行转录组测序,测序结果进行差异表达基因分析及KEGG富集分析;采用CCK-8法测定细胞活力,采用免疫印迹检测铁死亡相关蛋白,利用DHE探针检测细胞活性氧(ROS),应用透射电镜观察细胞线粒体形态。结果Lenva处理PC和LRC 24 h,半数抑制浓度(IC_(50))分别为24.88μmol/L和89.34μmol/L,提示Lenva耐药人肝癌细胞体外诱导成功。RNA-seq测序检测到12106个基因,与PC比较,LRC 88个基因上调,197个基因表达下调。差异基因的KEGG通路富集分析结果显示,铁死亡信号通路位列其中。利用10μmol/LLenva处理细胞48 h,与PC相比,LRC铁死亡相关蛋白SLC7A11和GPX4表达增加,ROS含量降低。电镜结果显示,与PC相比,特征性铁死亡线粒体形态改变的LRC明显减少。结论肝癌细胞对Lenva耐药可能涉及多种基因和信号途径,其中铁死亡抵抗机制可能是引起肝癌细胞耐Lenva的关键。

细胞焦亡与药物治疗及免疫治疗在胶质母细胞瘤中的研究进展

细胞焦亡是一种由焦孔素家族介导的炎性细胞死亡方式,能够促进炎性介质的释放从而活化肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)中的NK细胞、T细胞、巨噬细胞等免疫细胞群发挥调控免疫抗肿瘤作用。胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)是最严重、最恶性的胶质瘤,被诊断GBM的患者中位生存期<2年,并且由于血脑屏障的存在导致药物难以抵送至脑部从而影响药物抗GBM的作用。因此探索新的措施及机制来治疗GBM是十分重要的。GBM具有复杂的TME,其TME中存在大量的免疫细胞群,然而这些免疫细胞群往往受到GBM的影响处于免疫抑制状态。细胞焦亡作为一种能够激活免疫的细胞死亡方式,具有活化机体的免疫帮助逆转TME免疫抑制的作用。本综述以细胞焦亡为出发点阐述细胞焦亡与免疫系统之间的关系、细胞焦亡如何影响GBM的TME的免疫细胞群以及细胞焦亡途径在GBM治疗中的药物研究新进展,为未来临床治疗GBM提供新的方向和策略。

碱性神经酰胺酶生化特性、生物学功能及在肝癌中的作用

碱性神经酰胺酶(alkaline ceramidase,ACER)是神经酰胺酶(ceramidases,CDase)的一种,现已发现3种,分别是ACER1、ACER2、ACER3.碱性神经酰胺酶能催化水解神经酰胺(ceramide,Cer)生成神经鞘氨醇(sphingosine,SPH),SPH进一步磷酸化生成1-磷酸神经鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate,S1P).Cer、SPH和S1P是具有生物活性的最重要的神经鞘脂代谢产物之一,ACERs通过催化SPH的产生、调控Cer和S1P的平衡,从而调控细胞的增殖、分化、存活、凋亡,并影响相关疾病的发生发展.本文就ACER的生化特性、生物学功能及其在细胞行为、相关疾病尤其是在肝癌中的作用进行探讨.

雷公藤红素在胶质细胞瘤中的研究进展及应用

雷公藤红素(celastrol,Cel)是从天然化合物雷公藤中提取的有效成分,具有良好的抗肿瘤活性及其他药理作用。随着近些年的研究发现Cel具有良好的抗肿瘤活性的同时也具有透过血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)的能力,是治疗脑部肿瘤的潜力的药物,但受制于它严重的肝脏毒性,导致其临床应用前景存疑。胶质细胞瘤(glioma,GMA)是脑部高发的一种肿瘤,确诊后的存活率<5%,目前临床可以使用的药物较少,因此,探寻新的药物或是新的药物递送策略来治疗神经GMA十分迫切。有研究发现Cel具有良好的抗肿瘤活性,并且对GMA也具有良好的抑制作用,但相关机制还尚未有系统的归纳与拓展。由于Cel在临床应用于GBA还面临着诸多问题,未来使用何种手段使Cel能够高效地通过BBB,并递送到GMA部位发挥靶向治疗作用的同时,又能使其肝毒性降低需要进一步思考。本文对近些年Cel在多种肿瘤及GMA中的机制和研究结果进行归纳总结并进行拓展。并将近年来Cel结合纳米载体发挥增效减毒的新应用进行综述,以便更加清晰地将Cel在治疗GMA中的作用以及如何将Cel透过BBB的递送方法进行系统性地归纳,为临床治疗GMA提供新的治疗方法。

甘草水提物对雷公藤甲素致大鼠急性肝损伤的改善作用及对其体内IL-10、TNF-α水平的影响

目的:观察甘草水提物对雷公藤甲素致大鼠急性肝损伤的改善作用及对其体内IL-10、TNF-α水平的影响。方法:60只健康雄性SD大鼠随机分为空白对照组、模型组、阳性对照组(异甘草酸镁)和甘草水提物低、中、高剂量组。空白对照组、模型组大鼠灌胃等容生理盐水,阳性对照组大鼠灌胃异甘草酸镁药液(13.5 mg/kg),甘草水提物低、中、高剂量组大鼠灌胃甘草水提物药液(120、240、480 mg/kg,以提取物量计),给药体积均为1 mL,每天1次,连续给药7 d。第8天时,模型组、阳性对照组和甘草水提物各剂量组大鼠均一次性灌胃雷公藤甲素药液(0.6 mg/kg)以建立急性肝损伤模型。采用苏木精-伊红染色法检查大鼠肝组织病理学变化;采用酶偶联反应法检测各组大鼠血清中丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)的活性;采用Western blotting法检测大鼠肝组织中白细胞介素10(IL-10)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)的蛋白表达水平。结果:与空白对照组比较,模型组大鼠肝组织出现明显病理学变化,血清中ALT、AST活性均显著升高,肝组织中TNF-α蛋白表达水平显著升高、IL-10蛋白表达水平显著降低(P<0.01)。与模型组比较,甘草水提物各剂量组大鼠肝组织病理学变化程度明显减轻;除甘草水提物低剂量组大鼠血清中AST活性外,甘草水提物各剂量组大鼠血清中ALT、AST活性和肝组织中TNF-α蛋白表达水平均显著降低,肝组织中IL-10蛋白表达水平均显著升高(P<0.05或P<0.01)。结论:甘草水提物能减轻雷公藤甲素所致大鼠急性肝损伤,其机制可能与下调促炎因子TNF-α的表达、上调抗炎因子IL-10的表达有关。

肺癌患者血清鞘氨醇的相关性分析

目的:探究血清鞘氨醇与肺癌的相关性。方法:选取155例肺癌患者作为实验组和34例健康者作为对照组,用HPLC法检测血清鞘氨醇的含量,采用ROC曲线确定血清鞘氨醇阈值,Logistic回归分析血清鞘胺醇与肺癌临床病理参数的关系,最后分析血清鞘胺醇与癌胚抗原(CEA)联合诊断肺癌的价值。结果:实验组血清鞘氨醇含量显著高于对照组(P<0.05);ROC曲线显示术前血清鞘氨醇的最佳诊断值为13.70 ng/ml,诊断特异度为44.10%,灵敏度为80.60%;血清鞘胺醇与肺癌远端转移、肿瘤大小和肿瘤分期有关(P<0.05);且肿瘤大小和远端转移均为血清鞘氨醇含量上调的两个独立危险因素;血清鞘氨醇和CEA对肺癌诊断的阳性率分别为80.65%和55.48%,联合使用血清鞘氨醇与CEA,阳性率提高到89.68%。结论:血清鞘氨醇可作为潜在的肺癌诊断及恶性程度监测指标。

基于Nrf2信号通路探讨异甘草酸镁对雷公藤甲素损伤L-02细胞中相关蛋白表达的影响

目的基于Nrf2-ARE信号通路探讨异甘草酸镁对雷公藤甲素损伤L-02细胞的保护作用及相关机制。方法体外培养正常人肝L-02细胞,通过免疫荧光技术检测异甘草酸镁(60μmol·L^-1)对雷公藤甲素(80nmol·L^-1)损伤L-02细胞中Nrf2核转移的影响;采用Western blotting测定细胞核中Nrf2及细胞中细胞色素P450 3A4(CYP3A4)、多药耐药相关蛋白2(multidrug resistance associated protein 2,MRP2)和胆盐输出泵(bile salt export pump,BSEP)的蛋白表达。结果雷公藤甲素对L-02细胞核中Nrf2具有诱导作用(P<0.01),并促进Nrf2核内转移;异甘草酸镁预处理组较雷公藤甲素组降低L-02细胞核中Nrf2的表达(P<0.01);异甘草酸镁预处理后对雷公藤甲素损伤L-02细胞中CYP3A4、MRP2和BSEP蛋白表达具有诱导作用(P<0.01)。结论异甘草酸镁可减轻雷公藤甲素对L-02细胞造成的损伤作用,其机制可能与诱导细胞核中Nrf2以及细胞中CYP3A4、MRP2和BSEP受体有关。