定量核磁共振技术在中药质量控制中的应用进展

中药质量控制是保证中药安全有效、质量稳定的基础,是中药标准化、现代化、国际化的前提,选用合适的分析方法在中药质量控制中具有重要意义。与薄层色谱、气相色谱、高效液相色谱等常规分析方法相比,定量核磁共振技术(qNMR)样品前处理简单、分析检测速度快、无需自身对照品,集定性鉴别和定量分析于一体,适用于中药中各类成分的检测分析,或将作为一种有力的分析技术,应用于中药质量控制。对qNMR的基本原理、定量方法和药典应用进行总结,重点介绍了qNMR在中药材、中药制剂、中药对照品及中药生产过程质量控制中的应用进展,提出了qNMR存在的若干问题并展望了其发展前景,旨在为采用qNMR控制中药质量提供参考。

生成式人工智能(AI)在中药智能制造及供应链中的应用场景设计与展望

数据库、数学建模、信息系统等智能制造技术已在中药工业的过程控制、生产管理、供应链管理中发挥出巨大作用,但对于研发报告、批生产记录、质量检验记录、供应商文件等非结构化数据的处理与利用能力相对薄弱。生成式人工智能(artificial intelligence,AI)技术在文本、语言、图像等非结构化数据的信息提取、知识萃取、语义检索、内容生成等方面展现出强劲的发展潜力。生成式AI有望为中药工业非结构化数据资源的利用提供一套可行的工具。作者基于多年的中药智能制造技术研究与产业应用经验,梳理了中药智能制造现状与非结构化数据利用情况,分析了生成式AI在中药制造过程及供应链环节的应用价值,归纳总结了4个典型的应用场景,包括:智慧制药知识库/知识图谱、智慧上岗培训、智慧生产质控、智慧供应链,并结合产业需求阐述了各场景的数据采集与处理、业务流程设计、应用潜力与价值。最后,基于生成式AI与中药工业模型的融合应用,该研究提出中药智慧工业大脑的初步构想。该研究旨在为AI技术在中药制造领域的应用提供参考。

数据驱动技术在中药提取智能制造中的应用进展

大数据、物联网、云计算等新一代信息化数字化技术在中药制造业中的应用正逐步深入,推动中药产业智能化转型升级。现阶段中药提取过程中,提取工艺机制解析难度高,在线检测技术难以突破,生产全过程各阶段数据分散,缺乏数据价值挖掘与利用,严重制约了中药产业的智能化升级。在中药提取过程中应用数据驱动技术,能够加强中药提取过程认知,实现对中药提取过程的精准控制,有效提高中药产品质量。该文分析了中药提取生产过程中的技术瓶颈,总结了中药提取工艺研究与生产控制中常用的数据驱动算法;同时围绕提取过程机制解析、工艺开发与优化、在线检测、过程控制、生产管理5个方面,对数据驱动技术的应用进展进行综述,以期为中药提取工艺优化与智能生产提供参考。

近红外光谱技术在三七提取过程中的在线控制

目的:利用近红外光谱分析技术(NIRS),建立一种可用于三七提取过程中的在线检测方法,从而指导生产规模复杂中药体系提取过程的在线质量监控。方法:以UPLC作为参比分析方法测定皂苷含量,利用偏最小二乘法(PLS)建立皂苷定量模型。结果:皂苷含量NIRS模型的最佳波段为4005.55~10001.03 cm-1,内部交叉验证均方差(RMSECV)和相关系数(R2)分别为0.944和0.9197,验证集均方差(RMSEP)和相关系数分别为0.433和0.9874。结论:NIRS可以反映三七提取过程中皂苷含量的变化,预测结果的相对偏差满足中药活性成分在线检测的要求,建议企业在实际生产过程中搭建近红外系统。

中药制药过程分析技术方法学研究与应用进展

中医药产业高质量发展需要先进制药技术作为支撑。中药制药企业在传统制造模式下,过程认知不足,缺乏有效的过程检测工具和过程控制方法,终产品质量依赖于检验,不能有效提升产品质量的批次一致性。中药制药过程分析技术(process analytical technology, PAT),作为中药先进制药技术框架中的关键技术之一,能够突破中药制药过程质量控制的瓶颈问题,有利于提高生产效率、提升产品质量、降低物耗能耗,并为智能制造、连续制造等先进制药模式提供过程控制和实时放行工具。该文归纳了中药制药PAT研究的总体思路;通过对中药制药PAT技术固有特点和现状分析,提炼了中药产品全生命周期持续应用并改进PAT技术的方法学;总结了过程认知、过程检测、过程建模、过程控制、持续改进5个关键技术的研究方法和前沿技术,并对应用进展进行了综述;最后,对我国PAT技术推行过程中的企业应用难点及监管科学研究提出了一些意见和建议。旨在为企业在先进制造、智能制造、连续制造框架中开发和应用PAT技术提供参考借鉴。

养血清脑丸丸条制备工艺优化

目的优化养血清脑丸丸条制备工艺。方法在单因素试验基础上,以放置时间、载药量、加水量为影响因素,丸条硬度、最大粘附力、内部聚合度为评价指标,Box⁃Behnken响应面法优化制备工艺。结果最佳条件为载药量59%~61%,加水量8.5%~10%。所得丸条硬度、最大粘附力、内部聚合度与关键工艺参数回归方程Radj 2分别为0.8996、0.8598、0.8771,RPred 2分别为0.8442、0.7930、0.7920。建立设计空间经验证,得到结果与预测值偏差均小于10%。结论该方法便捷高效,可实现养血清脑丸丸条制备工艺状态及输出产品质量的预测与控制,为提高效率、保证产品质量一致性打下基础。

不同产地柴胡中柴胡皂苷a、c、d及柴胡总皂苷含量分析与比较

目的:建立UPLC法测定柴胡中柴胡皂苷a、c、d及紫外分光光度计法测定总皂苷含量的方法,并对不同产地柴胡进行柴胡皂苷成分比较与聚类分析,为柴胡国内外使用及质量评价提供科学依据。方法:采用超高效液相色谱法检测柴胡中柴胡皂苷a、c、d含量;采用紫外可见分光光度法测定柴胡总皂苷的含量;以柴胡皂苷a、c、d及柴胡总皂苷相对含量为特征变量,采用Matlab 13.0软件进行聚类分析。结果:南柴胡各皂苷平均水平均低于北柴胡;甘肃、内蒙北柴胡整体质量水平较为均匀一致,且皂苷含量较高,质量较好;聚类分析结果显示,南、北柴胡在皂苷成分上无显著性差异。在北柴胡的聚类中,东北柴胡分散性较大,组间差异明显;山西、甘肃产地有交叉聚类现象,成分含量在一定程度上有相似性;内蒙柴胡自己分为一类,与其他产地柴胡皂苷含量差异性明显。结论:所建立的超高效液相色谱法及紫外吸收测定法方法准确、简便、快速,重现性好,结合聚类分析,为柴胡的国内外资源利用和质量评价提供依据。

不同产地柴胡非皂苷类成分HPLC指纹图谱研究

目的:建立不同产地南、北柴胡样品非皂苷类成分HPLC指纹图谱,为全面评价柴胡药材质量提供方法。方法:采用HPLC法测定样品,利用“中药色谱指纹图谱相似度评价系统”处理数据,并进行聚类分析与主成分分析。结果:柴胡样品质量存在较大差异,相似度为0.656~0.968;聚类分析结果表明南、北柴胡化学成分无显著差异;甘肃与内蒙古、山西柴胡质量较为一致。主成分分析获得5个主成分,并得出综合主成分模型,缩短质量评价时间。结论:所建立的柴胡非皂苷类成分HPLC指纹图谱方法精密度、重复性、稳定性良好,结合聚类分析与主成分分析,可为全面评价柴胡质量提供依据。

UPLC法测定加味逍遥提取物及制剂中柴胡皂苷b2含量研究

目的:建立加味逍遥提取物及制剂中柴胡皂苷b2的含量测定方法。方法:采用UPLC法,ACQUITY UPLC?BEH C18色谱柱(2.1 mm×100 mm,1.7μm),流动相:乙腈(A)-水(B);流速:0.3 mL/min;检测波长:254 nm;柱温:30℃。结果:柴胡皂苷b2线性范围为2.902~87.06μg(R2=0.9999),加味逍遥提取物及制剂中柴胡皂苷b2平均加样回收率为100.65%、102.05%,RSD分别为1.35%、2.61%,不同批次提取物至制剂柴胡皂苷b2转移率均在95%~110%。结论:该方法简便、稳定、快速、重现性好,可用于加味逍遥提取物及制剂中柴胡皂苷b2的含量测定,且方法准确可靠,可表征工艺稳定性,为完善加味逍遥片的质量评价体系提供依据。

三七近红外多指标快速质量评价

目的对三七Panax notoginseng(Burk.) F. H. Chen进行近红外(NIRS)多指标快速质量评价。方法以HPLC作为参比分析方法测定皂苷含有量,利用偏最小二乘法(PLS)建立皂苷定量模型,并且建立三七所有部位主成分判别分析模型,对15批三七主根粉末伪品的鉴定。结果皂苷含有量NIRS模型的最佳波段为4 100 cm^(-1)～7 250 cm^(-1),内部交叉验证均方差和相关系数分别为0.278和0.919 1,验证集均方差和相关系数分别为0.134 0和0.988 4。近红外主成分判别分析模型的最佳建模波段为3 807.15 cm^(-1)～6 500.00 cm^(-1),鉴别正确率为98.71%。当三七主根粉中分别掺杂不少于10%绒根、45%筋条和60%剪口时,模型的鉴别正确率均达到100%。结论 NIRS可实现三七药材的皂苷含有量质控指标的快速检测,并能定性鉴别三七药材所有部位,可用于三七药材的整体质量快速评价。

中药智能制造质量数字化研究及复方丹参滴丸实践

中国医疗健康产业将逐渐形成以消费者需求为中心的综合服务模式。面向多元化、个性化、透明化的市场升级需求,通过智能制造来实现药品供应的高质量、精准化与柔性化,是药品制造企业提升核心竞争能力的关键。依托于笔者在中药工厂实施的数个智能制造项目,该论文对中药智能制造关键技术研究以及产业应用实践进行了阐述。首先,提出了以质量数字化为核心的中药智能制造方法学,主要包括在工艺质量设计、生产过程控制、产品批次评价3个方面的数字化关键技术。接下来,介绍了中药工厂智能制造系统的架构设计,对涵盖种苗、种植、饮片、制造、仓储、质量管理环节各系统的功能模块和数据互通关系进行了说明。最后,以复方丹参滴丸生产车间为例,介绍了数字化关键技术的研究情况,以及过程检测与分析系统、数据采集与监控系统(supervisory control and data acquisition, SCADA)、制造执行系统(manufacturing execution system, MES)、数据挖掘分析系统、企业资源计划(enterprise resource planning system, ERP)等主要系统的实际运行和生产应用情况。该文旨在为中药工业实施智能制造的技术路径规划和系统架构提供参考借鉴。

中药生产过程质量控制关键技术研究进展

中医药发展已上升到国家战略层面,在医药行业贯彻实施"中国制造2025"战略的新形势下,中药生产过程质量控制是中药工业需要加快突破的关键领域之一。对中药生产过程质量控制领域在工艺设计、分析检测、过程建模、制造装备等方面的关键共性问题进行解析,综述了中药生产过程质量控制体系中工艺过程理解、生产过程实时分析方法开发、过程控制策略建立3个方面的研究进展;并结合企业研究实践,介绍了质量源于设计(quality by design,Qb D)、过程分析技术(process analytical technology,PAT)、实验设计(design of experiment,DOE)、多变量统计分析等关键技术在上述3个研究方向中的应用进展,分析了实际工业应用的难点问题并对其应用前景进行展望,旨在为中药企业应用和提升生产过程质量控制技术提供参考。

人参挥发油化学成分比较研究

目的:分析并比较鲜/干人参、园参/林下山参挥发油化学成分。方法:通过水蒸气蒸馏法提取人参药材挥发油,应用GC-MS联用技术测定其化学成分,并采用面积归一化法确定各成分的相对含量。结果:从鲜/干园参、鲜/干林下山参挥发油中分别鉴定出46、44、49、41个化合物,主要包括单萜类、烷烃类、酯类、倍半萜类,其中倍半萜类为挥发油的主要成分,鲜人参挥发油含量明显高于干人参,且相对含量较高的为倍半萜烯类化合物,而干人参挥发油中相对含量较高的为倍半萜含氧化合物。结论:鲜/干人参挥发油在含量、化合物种类及其组成比例上均有一定差异,园参/林下山参挥发油在化合物种类上存在一定差异,但其化合物组成比例较一致。

丹参中酚酸类成分及在水溶液中降解转化研究进展

目前已从丹参中分离鉴定出多种水溶性酚酸类成分,主要包括丹酚酸B、丹酚酸A、丹酚酸E、紫草酸、丹酚酸D、咖啡酸、丹参素和原儿茶醛等。丹参酚酸类成分不稳定,尤其在水溶液中易发生降解及相互转化。综述从丹参中分离鉴定的30余种酚酸类成分及若干丹参酚酸类成分在水溶液中的降解转化研究进展,研究大多以酚酸类成分对照品为实验材料,考察其在不同加热温度和pH等条件下的降解途径,运用HPLC/UPLC-MS结合NMR技术对降解产物进行分离定性,结合产物的种类及化学结构性质进行降解途径的推测。其降解转化途径复杂,主要类型有水解反应、呋喃环开环反应、氧化反应、自由基反应、脱羧反应和脱水反应等,其中自由基反应机理不明确,研究尚欠缺。目前技术手段仅能研究酚酸类成分的表观降解规律,降解过程各成分存在的相互作用尚未阐清,亟待新技术和新方法的运用以进行深入研究。结合酚酸类成分的化学结构特征,归纳若干酚酸类成分在不同条件降解途径并阐述其降解规律的研究难点,旨在为全面研究酚酸类成分降解规律提供依据,为产品工艺的开发和优化提供参考,引发对丹参产品质量控制的深入思考。

咖啡酸等小分子酚酸类成分自氧化及聚合机制产物及药理活性研究进展

咖啡酸、丹参素等小分子酚酸类成分有广泛的药理活性,丹参酚酸类成分在复方丹参制剂中发挥着主要的药效作用。据报道,小分子酚酸类成分在一定条件下发生自氧化,可引发自由基链反应。自由基还可通过复杂的机制偶联生成多种聚合物。其中,含1,4-苯并二噁烷结构的聚合物具有抗炎、抗肿瘤和抗病毒等药理活性。笔者对咖啡酸等小分子酚酸类成分的自氧化及自由基聚合机制、产物及药理活性进行综述,以期为阐明含小分子酚酸类成分相关产品的物质基础提供依据,为含1,4-苯并二噁烷结构的物质在化合物筛选、新药开发领域的应用提供参考。

不同工艺条件下丹酚酸B降解过程中产物变化规律研究

目的:研究不同工艺条件下丹酚酸B的降解动力学及降解过程中产物变化规律。方法:采用UPLC技术,分别考察丹酚酸B在不同温度(20~100℃)、pH(1.0~8.5)下的降解动力学及降解过程中9种产物的峰面积变化情况,并利用UPLC-Q-TOF-MS技术对产物进行结构鉴定。结果:丹酚酸B在不同温度、pH下的降解均符合一级动力学特征。降解体系中产物来源途径多样,产物中丹参素、紫草酸和紫草酸异构体为酯键水解反应产物,原儿茶醛为氧化反应产物,丹酚酸D和迷迭香酸为自由基反应产物,丹酚酸E为开环还原反应产物,丹酚酸B异构体为异构化反应产物,丹酚酸A为开环脱羧反应产物。不同条件下反应平衡可能发生改变,故具有不同的优势途径及产物。结论:丹酚酸B在不同工艺条件下降解过程中各产物的变化规律不同,可通过检测各指标成分的含量把握体系中各类型降解反应进行的程度,为制定科学的质量控制策略提供理论依据。

基于挥发油出油量的逍遥片提取工艺优化及挥发性成分研究

目的优化水蒸馏法提取逍遥片中当归、白术挥发油的提取工艺,研究不同提取温度下挥发性成分的变化规律。方法采用析因实验设计筛选和优化提取工艺条件,利用气相色谱—质谱联用技术(GC-MS)对不同温度下提取挥发油中挥发性成分进行分离鉴定,峰面积归一化法计算各成分的相对百分含量。结果确定最佳提取工艺为加水量6倍水,蒸馏时间6 h,暴沸提取。在160℃提取下出油量最高,低温120℃主要提取挥发油中单萜烯类成分;130℃及以上主要为内酯类和单萜烯类成分。结论该提取工艺条件稳定可行,提取温度对挥发油中挥发性成分有一定影响,为以挥发性有效成分指导的逍遥片及其他大复方中药的开发利用提供参考依据及研究思路。

丹参提取工艺过程中糖类成分变化趋势

目的:分析5种糖类成分(葡萄糖、果糖、蔗糖、棉籽糖、水苏糖)在丹参提取工艺过程中含量的变化情况,为丹参提取工艺质量评价提供参考。方法:采用建立的超高效液相色谱-蒸发光散射检测法(UPLC-ELSD),测定丹参提取过程中提取、浓缩、醇沉、收膏工序5种糖成分含量及转移率,并对不同糖成分含量与相对分子质量相关关系进行研究。结果:对不同年份丹参提取物5种糖成分测定结果显示,总糖平均质量分数为40.5%,批次间波动较小,其中水苏糖质量分数最高,为24.70%;各工序糖成分转移率结果显示,单糖(果糖、葡萄糖)与二糖(蔗糖)总转移率分别为38.51%、36.41%、34.92%,转移情况相当,而三糖(棉子糖)和四糖(水苏糖)总转移率分别为22.69%、12.06%,下降幅度增加。醇沉方式同样影响糖成分转移。结论:醇沉工艺能够有效降低丹参提取物糖成分含量,且不同相对分子质量糖成分含量可以表征水提醇沉工艺方式差异与质量一致性评价。

中药智能制造实时数据库开发、计算机化系统验证及应用

在涵盖中药提取、制剂全流程的某工厂内,探索智能制造项目建设中实时数据库系统的设计、开发、计算机化系统验证及应用实践;基于中药生产工艺质量控制的需求,成功搭建了一套实时数据仓库,实现了工厂内设备、公用介质、传感器件等不同数据源的整合和管理,以及底部设备层与上部管理层的数据贯通。同时,遵循GAMP5、21 CFR PART 11等国内国际法规和指南的要求,建立了从概念、项目、运营直到退役的全生命周期计算机化系统验证管理体系,完成计划、设计、安装、测试、验收及放行。该系统已成功应用于工厂内生产过程的实时监控、电子数据报表、工艺回顾及质量追溯,为中药制药行业信息化系统开发、计算机化系统验证和应用提供了可借鉴的良好实践。

基于谱效关系探究复方丹参滴丸抗血小板聚集活性的酚酸类物质基础

目的本研究旨在探究复方丹参滴丸(compound danshen dripping pills,CDDP)抗血小板聚集生物活性酚酸类成分的物质基础。方法采用UPLC法建立11批CDDP稳定性样品的多酚酸指纹图谱;以丹酚酸B作为标准对照品,“相对效价”作为评价指标,采用比浊法对其进行体外ADP诱导的抗血小板聚集生物活性检测;用偏最小二乘法和Pearson双变量相关分析联合探讨共有峰与抗血小板聚集活性的相关性,初步探究CDDP抗血小板聚集活性的酚酸类物质基础。结果指纹图谱共指认出10个共有峰,通过对照品比对与文献查询,确认峰1~5,峰8~10分别为丹参素、原儿茶醛、丹酚酸U、丹酚酸T、丹酚酸D、迷迭香酸、丹酚酸B、丹酚酸A。综合两种谱效相关分析方法,确认峰5、2所代表成分对抗血小板聚集活性成强相关(VIP>1且r>0.8;P<0.05,P<0.01),峰9、7所代表成分与其药效活性成中等相关(VIP>1且0.5<r<0.8;P<0.05,P<0.01)。结论CDDP抗血小板聚集药效活性是多种成分共同作用的结果,其中丹酚酸D、原儿茶醛等成分对其药效活性有较大贡献。