葫芦巴碱通过激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路改善失代偿性心力衰竭小鼠心肌纤维化和心功能

目的研究葫芦巴碱(Trig)对小鼠失代偿性心力衰竭的影响并探讨其可能作用机制。方法采用主动脉弓缩窄(TAC)术构建心脏后负荷压力增高型心力衰竭小鼠模型。将96只C57BL/6J小鼠分成假手术(Sham)组(n=8),Sham+Trig低、中、高剂量[20、40、80 mg/(kg·d)]组(n=8),TAC组(n=16),TAC+Trig低、中、高剂量[20、40、80 mg/(kg·d)]组(n=16)。Trig灌胃治疗8周后取材。记录各组小鼠生理指标(体重、心脏重量、心肺指数等)。采用超声心动图检测心功能,采用病理学检验分析心肌纤维化水平及心肌细胞凋亡率。提取RNA检测心力衰竭因子[心房利尿钠肽(ANP)、脑利尿钠肽(BNP)、α-肌球蛋白重链(α-MHC)、β-肌球蛋白重链(β-MHC)]的表达,提取蛋白检测心脏Smad3、转化生长因子β_(1)(TGF-β_(1))、B细胞淋巴瘤2(Bcl-2)、Bcl-2关联X蛋白(Bax)及磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)通路蛋白的表达水平。结果与Sham组相比,TAC组小鼠左心室内径(LVID)、左心室后壁厚度(LVPWT)、室间隔厚度(IVST)增加,射血分数(EF)、短轴缩短率(FS)[(26.25±2.88)%比(41.0±2.54)%,t=11.12,P<0.001]及心输出量降低;心肌间质及管周胶原纤维堆积,心肌细胞凋亡率增加;心力衰竭因子及TGF-β_(1)、p-Smad3、Ⅰ型胶原蛋白及Ⅲ型胶原蛋白表达增加,PI3K、Akt表达下降(均P<0.05);与TAC组相比,TAC+Trig低、中剂量组LVID、LVPWT和IVST降低,EF、FS及心输出量增加,心力衰竭因子及TGF-β_(1)、p-Smad3、Ⅰ型胶原蛋白及Ⅲ型胶原蛋白表达下降,Bcl-2/Bax及PI3K、Akt蛋白表达上调,且以中剂量组改善更显著(均P<0.05);心肌间质及管周胶原纤维堆积被抑制,心肌细胞凋亡率下降(均P<0.05)。结论Trig能够改善心力衰竭小鼠心脏功能,减轻心肌间质及管周胶原纤维堆积,抑制心肌细胞凋亡,其作用机制可能与激活PI3K/Akt通路有关。