三阴性乳腺癌免疫治疗研究进展

三阴性乳腺癌(TNBC)是雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)及人表皮生长因子受体2(HER2)表达阴性的乳腺癌亚型,具有侵袭性强、易复发转移等特点。因为缺乏治疗靶点,化疗是其主要治疗手段。近年来,免疫治疗在三阴性乳腺癌的治疗中取得众多进展。本综述总结了三阴性乳腺癌免疫治疗的主要方式,包括免疫检查点抑制剂、过继性免疫细胞疗法、肿瘤疫苗和溶瘤病毒疗法。我们从临床研究和基础研究角度介绍了各治疗方式的最新研究进展,并介绍了免疫治疗潜在的疗效预测生物标志物与耐药机制。

2022年乳腺癌基础与转化研究进展

世界卫生组织(World Health Organization,WHO)国际癌症研究机构发布的数据显示,乳腺癌现已成为全球女性发病率最高的恶性肿瘤,严重威胁女性健康。2022年乳腺癌基础与转化研究领域进展颇丰,深化了对乳腺癌分子本质的认识,为乳腺癌精准治疗提供了新的思路。本文从肿瘤代谢、肿瘤微环境、微生物与肿瘤、肿瘤转移、肿瘤耐药与药物筛选、多组学研究、人工智能共7个方面对2022年乳腺癌基础与转化研究的年度进展进行总结,并对乳腺癌研究未来的发展方向进行展望,以期为乳腺癌研究的进一步深化提供参考。

5-aza-2’deoxycytidine联合trichostatin A抑制乳腺癌细胞增殖能力的研究

背景与目的:晚近报道应用DNA甲基转移酶抑制剂5-aza-2’deoxycytid ine(AZA)联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂trichostatin A(TSA)作用于多种肿瘤,可以达到治疗肿瘤的目的。本文在此探讨通过AZA联合TSA作用,抑制乳腺癌细胞株增殖能力。方法:联合应用两种药物作用于肿瘤细胞,应用RT-PCR的方法检测MDA-MB-435细胞株p21和p27的mRNA转录水平的改变。通过W ST方法来检测乳腺癌细胞的增殖能力变化,将MDA-MB-435细胞根据药物处理共分四组:①对照组;②AZA+TSA组;③AZA+TSA+4-OH TAM组;④4-OH TAM组。并且采用流式细胞仪来分析肿瘤细胞周期分布的改变,将MDA-MB-435分成另外四组:①对照组;②AZA+TSA组;③AZA+TSA+E2组;④AZA+TSA+E2+4-OH TAM组。结果:TSA以及AZA联合应用能使肿瘤细胞MDA-MB-435的p27的mRNA水平增加,而p21mRNA水平略减弱。增殖分析的四个组中:AZA+TSA组细胞增殖能力减弱(P<0.01),同时出现细胞阻滞于S期,加入雌激素后细胞阻滞稍减弱。AZA+TSA+4-OH TAM组增殖能力进一步减弱(P<0.01)。4-OH TAM组增殖能力没有改变。细胞周期分析的四个组中:AZA+TSA组出现细胞阻滞于S期,AZA+TSA+E2组细胞阻滞稍减弱。AZA+TSA+E2+4-OH TAM组细胞阻滞再次提高。结论:两种药物联合应用能使得乳腺癌肿瘤细胞增殖能力下降,对于肿瘤细胞有一定抑制作用。

乳腺癌术后复发风险时间分布规律研究

目的研究我国乳腺癌患者术后复发风险时间分布规律。方法回顾性研究在本院手术治疗并且资料完整的原发性乳腺癌患者共2214例，对其进行生存分析及复发风险分析。结果单因素和多因素生存分析均提示，肿瘤大小、腋下淋巴结转移状态及孕激素受体（PR）状态是无复发生存率的预后因素（P〈0，05）。全组患者年复发风险曲线呈现双峰型，即该复发风险存在两个高峰期，分别位于术后第2年及术后第9．5～10年左右；肿瘤大小、腋下淋巴结转移状态、绝经状态或激素受体状态不同的患者均存在术后双峰型复发模式，但不同亚组间亦存在一定的差异，主要表现为该复发模式在肿瘤较大及淋巴结阳性的亚组中更为明显，以及雌激素受体阳性患者的复发双峰较阴性患者在时间上有所延迟。结论乳腺癌术后复发风险时间分布呈现出一定的规律，针对性制定术后随访和辅助治疗的新策略，可能有助于改善乳腺癌的治疗效果。

中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)

世界卫生组织(World Health Organization,WHO)国际癌症研究机构最新发布的数据显示,乳腺癌现已成为全球发病率最高的恶性肿瘤,严重危害广大女性的身心健康。中国抗癌协会乳腺癌专业委员会2007年首次制订《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2007版)》以来共更新8版,指南一直与时俱进,兼顾证据的权威性、知识的前沿性和在广大基层医疗机构的适用性。本次制订的《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)》在2021年版的基础上进行了相应的更新,纳入了乳腺癌诊断和分类的新理念、精准治疗的新工具、手术操作的新规范和综合治疗的新方案,旨在为乳腺癌防控及诊治领域的医务工作者提供指导和依据。

乳腺癌基因治疗的研究动态与展望

乳腺癌易感基因BRCA1、BRCA2的突变分析及MammaPrint、Oncotype DX等多基因检测,HER2及PD-1、PD-L1靶向治疗与化学治疗等传统治疗手段的联合应用,针对表观遗传学改变的新药自主研发,基于多组学图谱的三阴性乳腺癌分子分型等,这些成果反映了近年来中国乳腺癌基因治疗研究的历史性进步,极大地促进了临床诊断和治疗水平的提高,为征服乳腺癌这一全球最常见恶性肿瘤带来了新的希望。

趋化因子在乳腺癌转移复发中作用的研究

趋化因子（chemokines）及其受体在乳腺癌中发挥着广泛而重要的作用，然而其调控机理仍不清楚。我们设想，趋化因子及其受体所构成的网络在机体内可能受神经、激素、细胞因子、酶及结合蛋白等的综合调节。Duffy抗原趋化因子受体（Duffy antigen receptor for chemokinesJDARC）、D6和CCX-CKR（Chemo Centryx chemokine receptor）等不下传信号的趋化因子结合蛋白（non-signaling chemokine binding protein）存在的事实表明体内的确存在趋化因子的转录后调节机制。这些趋化因子结合蛋白也被称为非典型性趋化因子结合物（atypical chemokine binder）、趋化因子诱饵受体（decoy receptor）、沉默受体（silent receptor）、清除槽（sink）、

乳腺癌中Hedgehog信号通路的表达及其与LKB1基因相关性的研究

目的:探讨Hedgehog(Hh)信号通路主要蛋白在乳腺癌中的表达及其与LKB1基因的相关性,以及与临床病理特征、预后的关系。方法:采用免疫组化方法检测75例人乳腺癌标本中Hh信号通路主要蛋白(Shh、Smo、Sufu、Gli1、Ptch)及LKB1基因的表达,分析二者相关性,并分析Hh信号通路的表达与临床病理特征及预后的关系。结果:在75例乳腺癌样本中,阳性表达Shh、Gli1、Smo、Ptch、Sufu、LKB1分别为69(92.0%)、58(77.3%)、65(86.7%)、50(66.7%)、34(45.3%)、33(44.0%),而在其相邻的正常乳腺上皮不表达或低表达。Hh信号通路与LKB1的表达呈负相关;Hh信号通路的表达情况与患者年龄、淋巴结转移情况、分子分型具有一定的相关性,且高表达的患者预后较差。结论:Hh信号通路在乳腺癌中过度激活,与临床病理特征及预后相关,并与LKB1基因的表达呈负相关,两者之间的相互作用对乳腺癌的诊治及预后可能有重要影响。

三阴性乳腺癌精准治疗研究的新进展与未来展望

世界卫生组织国际癌症研究机构最新发布的数据显示,乳腺癌现已取代肺癌成为全球发病率最高的恶性肿瘤。三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)是雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)和人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)表达均为阴性的乳腺癌,与其他分子分型的乳腺癌相比,TNBC具有易复发转移、整体预后差等特点。TNBC对内分泌治疗及抗HER2治疗不敏感,化疗是其主要的系统治疗手段。随着基因组学、转录组学、代谢组学、蛋白组学、微生物组学的蓬勃发展及对TNBC分子分型的深入研究,针对不同靶点的靶向治疗药物和针对免疫检查点的免疫治疗药物的出现,如多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose) polymerase,PARP]抑制剂、人滋养细胞表面抗原2(trophoblast cell-surface antigen 2,TROP-2)抗体药物偶联物、pembrolizumab、atezolizumab、durvalumab等,已为TNBC的治疗提供新的手段,正在改变TNBC的临床实践。“精准治疗”“分类而治”是未来发展的方向。本文以TNBC的分子分型为基础,对其靶向治疗和免疫治疗研究的新进展进行归纳总结,以期为今后TNBC精准治疗策略提供参考。

腔面型乳腺癌内分泌治疗耐药的机制与治疗进展

腔面型乳腺癌约占整体乳腺癌的60%~70%,靶向雌激素信号通路是其重要的治疗策略,而内分泌治疗耐药的腔面型乳腺癌是临床上公认的治疗难点。既往组学和转化性研究提示,内分泌耐药的成因主要包括基因组变异和表观遗传学变异。针对内分泌耐药腔面型乳腺癌,目前临床上已建立囊括多种药物的多线治疗方案。同时,其他新型靶向治疗也逐渐崭露头角,进一步丰富了临床医师的选择。本文将系统性介绍腔面型乳腺癌发生内分泌耐药的机制、发生内分泌耐药后的靶向治疗策略以及未来研究展望。

蛋白质组学技术在乳腺癌研究中的应用

随着蛋白质组学相关技术的迅速发展,蛋白质组学已成为当今肿瘤学研究领域的重心。近年来,乳腺癌的蛋白质组学研究已初见端倪,并已成为寻找肿瘤特异性标志物、阐释其发生发展机制以及筛选药物治疗靶标等的重要工具。

年轻乳腺癌(≤35岁)患者死亡风险规律的分析

背景与目的:年轻乳腺癌患者(≤35岁)预后较差,可能具有与35岁以上乳腺癌患者不同的生物学特性,但年轻乳腺癌的死亡风险规律及其与35岁以上患者之间的差异目前国内外尚无研究报道。本研究对年轻乳腺癌患者的临床病理学特征、预后及死亡风险规律进行分析以期进一步了解本类乳腺癌的特点。方法:回顾性研究我院1990年1月—2005年10月间手术治疗的2 331例原发性乳腺癌患者,以35岁为临界点分组,采用Kap-lan-M e ier法及风险函数分别估计两组患者的总生存曲线和年死亡风险曲线,并分析两组患者临床病理学指标间的差异、总生存曲线及年死亡风险规律间的异同。结果:在肿瘤大小(P=0.0231)、腋下淋巴结转移状态(P<0.001)、雌激素受体状态(P=0.064)等方面,≤35岁及>35岁年龄组间差异均有显著性。年轻乳腺癌的10年总生存率较>35岁乳腺癌患者为差(分别为72%和79%,P=0.0081)。>35岁患者的年死亡风险曲线呈双峰型(V型),而年轻乳腺癌患者的年死亡风险除呈现出与前者相似但时间提前的双峰型图形外,在前后两个死亡高峰间还存在着比>35岁患者高的死亡小峰(W型)。结论:≤35岁与>35岁的乳腺癌患者具有不同的肿瘤生物学行为,在总生存率及死亡模式上存在一定差异,提示对年轻乳腺癌的随访和治疗可能应采用不同的原则和措施。

趋化因子CCL28过表达对人乳腺癌细胞增殖的影响

背景与目的:CCL28,又称为黏膜相关上皮趋化因子(mucosa-associated epitheliachemokine,MEC),是趋化因子CC家族中的一员。研究表明,CCL28与肿瘤发生、发展有关,但对其在乳腺癌中的功能还知之甚少。本文旨在探讨CCL28过表达在体外对乳腺癌细胞MDA-MB-231增殖的影响。方法:构建CCL28过表达载体pBabe-CCL28表达质粒,将重组的pBabe-CCL28基因和空载体pBabe转染细胞Phoenix,利用逆转录病毒感染乳腺癌细胞MDA-MB-231,通过嘌呤霉素药物筛选获得稳定表达CCL28的MDA-MB-231/CCL28细胞系和感染空载体的MDA-MB-231/vector细胞系,利用半定量RT-PCR、实时荧光定量PCR及蛋白质印迹法(Western blot)检测CCL28的基因表达和蛋白质水平;利用CCK8、软琼脂克隆培养及流式细胞术检测CCL28过表达后细胞增殖、克隆形成能力及凋亡的变化;利用Western blot检测CCL28过表达后凋亡相关蛋白的变化。结果:成功建立了稳定表达CCL28的细胞系MDA-MB-231/CCL28,与空载体对照组相比,pBabe-CCL28质粒感染入细胞后CCL28基因表达水平明显增高,说明CCL28 cDNA重组质粒构建成功。CCK8及软琼脂克隆实验结果显示,MDA-MB-231/CCL28的增殖能力明显高于MDA-MB-231/vector,差异有统计学意义(P<0.05)。流式细胞术结果显示,MDA-MB-231/CCL28细胞凋亡比例减少,差异有统计学意义(P<0.05)。Western blot结果显示,抗凋亡蛋白Bcl-2的表达增加。结论:CCL28过表达可以显著促进人乳腺癌细胞MDA-MB-231的增殖能力,抑制乳腺癌细胞凋亡,后者可能与Bcl-2上调有关。CCL28有望成为临床治疗乳腺癌的潜在基因靶点。

β2肾上腺素能受体在乳腺癌细胞中的表达及对侵袭能力的影响

目的:探讨β2肾上腺素能受体(β2 adrenergic receptor,β2-AR)在人乳腺癌细胞株中的表达以及对乳腺癌细胞侵袭能力的影响。方法:RT-PCR法检测10种乳腺癌细胞株及正常乳腺上皮细胞中β2-AR的表达;用脂质体转染法将β2-AR基因转入乳腺癌细胞MDA-MB-435;用细胞侵袭实验(Transwell)检测亲本细胞及转染细胞的侵袭能力。结果:β2-AR在正常乳腺上皮细胞HBL-100及乳腺癌细胞BT-549、HCC1937、BCaP-37中表达;在乳腺癌细胞MDA-MB-435、MDA-MB-435HM、MCF-7、T47D中基本无表达;在乳腺癌细胞MDA-MB-231、MDA-MB-231HM、MDA-MB-468中高表达。细胞侵袭实验证实表达β2-AR蛋白的MDA-MB-231及稳定转染β2-AR基因的细胞克隆MDA-MB-435β2-AR可由β2-AR受体激动剂去甲肾上腺素趋化而定向迁移及侵袭。结论:β2-AR在多种乳腺癌细胞株中表达;转染β2-AR可使乳腺癌细胞的侵袭能力增强。

中国湖南家族性和早发性乳腺癌BRCA1和BRCA2基因突变分析

背景与目的:BRCA1和BRCA2基因是已经证实的乳腺癌遗传易感基因,与家族性及早发性乳腺癌密切相关。本研究旨在分析中国湖南省家族性和早发性乳腺癌中BRCA1和BRCA2基因的突变位点及携带情况。方法:以来自湖南地区的50例家族性和早发性乳腺癌(发病年龄≤35岁)为研究对象,其中26例(52%)有乳腺癌家族史。由静脉血提取基因组DNA,对BRCA1和BRCA2基因的全部编码序列进行扩增。突变分析由变性高效液相色谱分析(DHPLC)进行预筛,之后进行DNA测序证实。结果:在50例乳腺癌患者中发现有5种致病性突变,其中2种为新发现突变——BRCA2基因无义突变2372C>G和移码突变2808delACAA。BRCA1基因中发现一种已报道的无义突变220C>T;其他两种为已报道的BRCA2移码突变位点1796delTTTAT和6275delTT。我们还发现4个未知功能的突变位点(UV)及11个基因多态性位点。湖南家族性乳腺癌中BRCA1突变率4%低于BRCA2突变率16%。结论:在中国湖南人群中,BRCA2基因的突变对于遗传性乳腺癌的发生可能具有较重要意义;新发现的2个突变位点可能是中国人群中的特有突变;湖南地区BRCA1在家族性乳腺癌中突变率明显低于国内外报道,而BRCA2突变发生率与西方国家相近,但明显高于国内其他地区,这可能是中国湖南人群中的特有特征。

MAPK信号传导通路对人炎性乳腺癌细胞系侵袭能力的影响

目的:本研究探讨上皮钙粘蛋白(E-cadherin)基因显性负调控质粒(pcDNA3.1(-)H-2kd-E-cadherin)导入SUM149细胞系后,对丝裂原活化蛋白激酶信号传导系统(mitogenactivatedproteinkinasecascade,MAPK)的相关信号通路及调控机制的改变情况。方法:应用蛋白印迹法,检测了人炎性乳腺癌细胞系SUM149、E-cadherin基因显性负调控突变体高表达的SUM149阳性克隆中MAPK激酶活性的变化。结果:与对照组(未转染及空质粒组)相比,转染后并稳定高表达小鼠H-2kd阳性克隆的细胞中,磷酸化的细胞外信号调节激酶(extracellularsignalregulatedkinase,p-ERK1/2,phospho-P44/42)明显降低;而磷酸化P38激酶无显著变化。结论:在异常高的E-cadherin功能性表达人炎性乳腺癌细胞系SUM149中,下调上皮钙粘着蛋白表达明显抑制其侵袭能力。其可能通过下调丝裂原活化蛋白激酶信号传导系统MAPK中的磷酸化细胞外信号调节激酶(phos-extracellularsignalregulatedkinase)phos-Erk1/2降低基质金属蛋白酶MMP-1、MMP-9等表达,从而明显抑制其侵袭能力。

LKB1基因在不同基因亚型乳腺癌中表达的意义

目的:检测LKB1基因在不同基因亚型乳腺癌中的表达,并探讨其在乳腺癌中表达的意义。方法:应用组织芯片及免疫组织化学法对180例乳腺浸润性导管癌、18例导管原位癌及20例正常乳腺组织中LKB1基因、ER、PR、HER-2、CK56、和P53的表达进行检测;根据最近提出的乳腺癌分子分型进行分组,对LKB1基因在不同基因亚型中的表达及与其他临床病理特征的关系进行统计学分析。结果:LKB1基因在乳腺导管原位癌的阳性率为66.11%(11/18),浸润性导管癌的阳性率为36.67%(66/180),两组间差异有统计学意义(P<0.05);在浸润性导管癌中,LKB1基因在淋巴结转移组阳性率为47.61%(40/84),无转移组阳性率为83.33%(80/96),两组间差异具有统计学意义(P<0.01);在不同基因亚型中中LKB1基因的表达差异具有统计学意义(P<0.05);其中Luminal A组与HER-2+组及三阴性组两两比较差异具有统计学意义(P<0.05)。结论:LKB1基因的在乳腺浸润性导管癌中的表达明显低于导管原位癌,与淋巴结转移呈负相关,且在生物学行为更为恶性的HER-2+组和三阴性组具有更低的表达水平,提示LKB1基因对乳腺癌的浸润与转移过程有抑制作用。