基于Nampt的脑卒中治疗策略

我们希望通过瞄准机体内在防御机制,挖掘脑卒中治疗新靶标和新药物。烟酰胺磷酸核糖转移酶(Nampt)是NAD合成限速酶,NAD参与几百个氧化还原反应、生产ATP能量以及引发SIRTs等多种酶的信号转导,Nampt-NAD-SIRTs轴是机体重要的防御系统。早就知道脑缺血NAD耗竭导致脑细胞死亡,而研究Nampt作为脑卒中治疗靶标以及基于该靶标的新药发现还是近十年的事,我们是这个领域早期研究者,拥有该领域相关专利多项,并发表一系列论文。当前抗脑卒中靶标Nampt已得到全世界多家实验室验证,在此重点介绍基于Nampt的抗脑卒中治疗策略研究:①Nampt激活剂。基于Nampt酶活性的高通量筛选,完成了5.5万个小分子筛选,确认了结构多样的新型Nampt抑制剂,发现了首个Nampt荧光探针化合物,测试到一个潜在的Nampt激活剂具有抗脑卒中活性。②Nampt重组蛋白。离体细胞OGD模型上,野生型Nampt具有神经保护作用,而突变失活型Nampt则没有;脑室给Nampt可减轻脑缺血损伤;外周给Nampt可通过血脑屏障发挥作用。③Nampt表达提高。病毒介导的脑局部过表达Nampt、Nampt过表达转基因小鼠、神经元特异性Nampt过表达转基因小鼠,以及药物、缺血预适应等引起的Nampt表达提高,均可发挥抗脑缺血损伤作用。④Nampt直接酶产物烟酰胺单核苷酸(NMN)。NMN抗脑缺血损伤具有量效关系,缩小脑梗死体积,改善神经功能缺陷;可促进脑缺血后神经再生,有利于脑功能康复;能减轻脑缺血tPA治疗引起的出血转化不良反应;对脑出血损伤也有神经保护作用。作用机制主要涉及NAD-SIRTs通路,也有研究提示NMN还可抑制PARP1依赖的NAD耗竭。⑤促进NMN生成的烟酰胺核糖(NR)。NR具有抗脑卒中作用。这些策略研究为发展基于Nampt的脑卒中治疗手段奠定了基础。