靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3治疗肝细胞癌的临床应用前景

磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(glypican-3,GPC3)是一种锚附着在细胞膜表面的癌胚蛋白质,在肝细胞癌中过表达。GPC3可以作为肝细胞癌的生物标志物,肝癌病人的血清GPC3水平对于预后评估存在重要价值。此外,肝癌细胞中GPC3具有免疫反应性,可以作为治疗靶点,有关靶向GPC3治疗肝细胞癌的临床试验已经展开。本文简述了GPC3的结构及其在肝细胞癌发生发展中的作用,回顾了靶向GPC3治疗肝细胞癌的临床研究结果,并总结了GPC3相关临床应用的最新进展:新的抗GPC3抗体正在研发,它们与其它靶向药物联用的临床试验正在展开;有关GPC3靶向的TRAB、GPC3疫苗和GPC3基于嵌合抗原受体(CAR)-T疗法的研究正在进行。我们认为,靶向GPC3治疗肝细胞癌的方案具有广阔的临床应用前景,期待更多的研究聚焦于此,为靶向GPC3疗法提供更充分的科学依据。

中国先天性低促性腺激素性性腺功能减退症患者ANOS1的突变

目的:先天性低促性腺激素性性腺功能减退症(congenital hypogonadotropic hypogonadism,CHH)是一种罕见的先天性疾病,由于下丘脑促性腺激素释放激素的合成、分泌或信号转导缺陷引起先天性性腺发育不良。CHH以青春期发育延迟或缺乏、性激素及促性腺激素水平低下为主要表现,同时可能伴有其他临床表型。一部分CHH患者伴有嗅觉丧失或低下,被称为卡尔曼综合征(Kallmann syndrome,KS)。ANOS1基因是第一个被发现的CHH致病基因,位于X染色体上,其突变可导致X-连锁隐性遗传的CHH。本研究拟通过分析CHH患者中ANOS1的基因突变图谱以及临床表型和基因型的关系,为CHH的遗传学诊断奠定基础。方法:利用全外显子组测序(whole exome sequencing,WES)的方法筛选来自中国的165名男性CHH患者中ANOS1基因的罕见变异(rare sequencing variants,RSVs)。利用Polyphen2、Mutation tastaster、SIFT和CADD(Combined Annotation Dependent Depletion)4种常见的生物信息学工具预测编码区变异的功能,基于神经网络的剪接位点预测(Splice Site Prediction by Neural Network,NNSPLICE)软件对检测到的内含子区的RSVs进行注释,并利用美国医学遗传学和基因组学学院(American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)遗传变异分类标准与指南判断ANOS1 RSVs是否具有致病性。初步建立中国人群CHH患者ANOS1的遗传突变谱,通过收集部分患者详细的临床资料,建立临床表型和基因型的相关性。结果:WES分析显示165名CHH患者中17例患者发生了ANOS1突变,突变频率为10.3%。在17名CHH患者中共检测到13个ANOS1 RSVs,包括5个无义突变(p.T76X、p.R191X、p.W257X、p.R262X和p.W589X),2个剪切位点突变(c.318+3A>C和c.1063-1G>C)和6个错义突变(p.N402S、p.N155D、p.P504L、p.C157R、p.Q635P及p.V560I)。在17名携带ANOS1 RSVs的患者中,很多同时伴有其他临床表型,其中最常见的为隐睾(10/17),其次是单侧肾脏发育不全(3/17),牙齿发育不全(3/17)和联带运动(3/17)。利用ACMG对上述检测到的ANOS1 RSVs进行分析,8个RSVs包括p.T76X、p.R191X、p.W257X、p.R262X、p.W589X、c.318+3A>C、c.1063-1G>C和p.C157R被预测为致病性或可能致病性的罕见突变,且携带这些突变的患者经过临床检查全部伴随其他临床表型;然而,在携带其他被预测为非致病性(不确定性或可能良性)的ANOS1 RSVs患者中,只有1例患者同时伴随其他临床表型,且这些患者中大部分同时伴有其他CHH致病基因的RSVs。结论:初步建立了中国人群CHH患者的ANOS1基因突变谱及基因型-表型相关性。携带致病性或可能致病性ANOS1 RSV的CHH患者往往伴随其他表型。单纯非致病性ANOS1 RSV可能不足以引起CHH,但它们可能与其他CHH致病基因突变一起发挥作用,导致该疾病的发生。

孤独症谱系障碍的遗传病因和神经生物学机制

孤独症谱系障碍是一种常见的严重影响儿童健康的神经发育障碍疾病,主要表现为社交障碍及重复刻板行为,尚无有效治疗手段,给社会和家庭带来沉重负担.因此,研究孤独症病因学、探索防治新方法具有重要理论和实践意义.孤独症病因复杂,遗传和环境因素均参与其中.对孤独症风险基因功能的系统研究,发现了潜在的神经生物学病理机制和共同信号通路.基因-环境交互作用在孤独症病因学中的重要作用也被逐步揭示,将为孤独症研究提供一个全新切入点.此外,动物模型的运用推动了孤独症病因学研究、药物开发等领域迅速发展,开发新的动物模型十分必要.对孤独症发病机制的深入认识将促进生物标记物或治疗靶点的发现,为孤独症“早诊断、早预警、早干预”提供理论基础和必要支持.

COVID-19患者黏液过度分泌:信号通路调控及相关靶向治疗策略

COVID-19是由SARS-CoV-2引起的全球性大流行疾病,已在世界范围内造成严重影响.被SARS-CoV-2感染后,部分患者会出现黏液分泌过多的症状,从而引起呼吸道阻塞.调控黏液分泌的信号通路相对复杂,尽管黏液过度分泌与COVID-19疾病相关性受到的关注较少,但在临床症状中具有重要地位.目前对COVID-19中气道黏液分泌异常的机制研究有限.本文讨论了SARS-CoV-2对气道黏液的影响以及黏液过度分泌的机制,并初步探讨了靶向几种黏液相关信号通路(STAT,MAPK,NF-κB和EGFR)的治疗策略.此外,本文还基于多通路调控提出联合治疗可能是一种更优的治疗策略,并且围绕PROTAC这一新兴的靶向治疗手段进行了展望.在当前SARS-CoV-2致病力减弱、传染性增强的背景下,本工作对COVID-19临床症状相关研究及治疗具有较好的参考和借鉴价值,有望为COVID-19提供新的干预思路.