GMDTC减轻顺铂致大鼠急性肾损伤的作用

目的探讨N-(2,3,4,5,6五羟基己基)-(N-二取代甲酸钠基)-L-甲硫氨酸钠(GMDTC)对顺铂致大鼠急性肾损伤(AKI)的改善作用。方法将无特定病原体级成年雄性SD大鼠随机分为对照组、模型组、低剂量组和高剂量组,每组8只。后3组大鼠均一次性经尾静脉注射剂量为4 mg/kg体质量的顺铂染毒构建AKI模型,对照组不予任何处理。染毒后2 h,低、高剂量组大鼠分别予尾静脉推注剂量为108和433 mg/kg体质量的注射用GMDTC,模型组大鼠予尾静脉推注等体积0.9%氯化钠溶液,每天1次,连续5 d。采用电感耦合等离子体-质谱法测定GMDTC给药后第1、3、5天的24 h尿铂水平和第6天的全血铂、血清铂、尿铂、肾铂水平。于GMDTC给药第6天检测血清中肾功能指标和电解质水平,进行肾组织病理学观察。结果模型组大鼠血清尿素、血清肌酐、血清钙离子、全血铂、血清铂、肾铂水平和肾小管损伤程度评分均高于对照组(P值均<0.05),GMDTC给药后第1、3、5天的24 h尿铂水平均高于对照组(P值均<0.05),且肾组织病理学检查可观察到显著的AKI改变。与模型组比较,低、高剂量组大鼠血清尿素、血清肌酐、血清钙离子、全血铂、血清铂、肾铂、水平和肾小管损伤程度评分均下降(P值均<0.05),GMDTC给药后第1天24 h尿铂水平均升高(P值均<0.05),且AKI的肾组织病理学改变均有改善。但低、高剂量组大鼠的上述观察指标比较,差异均无统计学意义(P值均>0.05)。结论GMDTC可促进尿铂排出,有效减少血液和肾组织中的铂,减轻大鼠的肾小管的病理损伤,从而改善顺铂导致的AKI。

注射用GMDTC驱镉作用制剂起始剂量与安全性

目的探讨注射用N-(2,3,4,5,6五羟基己基)-(N-二取代甲酸钠基)-L-甲硫氨酸钠(GMDTC)制剂静脉输注时的驱镉作用起始剂量与安全性。方法(1)有效性试验。雄性新西兰兔经2.5水合氯化镉制备镉中毒模型后,随机分为模型组、依地酸钠钙(EDTA)组和低、中、高剂量组。EDTA组兔静脉输注剂量为93.5 mg/kg体质量的EDTA二钾,3个剂量组兔依次予静脉输注剂量为12.0、36.0和108.0 mg/kg体质量的GMDTC,对照组(另设)和模型组兔均静脉输注等体积0.9%氯化钠溶液,每周连续给药5 d,分别给药1、2和4周。(2)毒性试验。将无特定病原体级SD大鼠随机分为溶剂对照组和低、中、高剂量组。急性毒性试验中,3个剂量组大鼠依次予一次性静脉输注剂量为200.0、800.0和3000.0 mg/kg体质量的GMDTC;长期毒性试验中,3个剂量组大鼠依次予静脉输注剂量为100.0、500.0、2000.0 mg/kg体质量的GMDTC,1次/d,连续4周,恢复期为4周;溶剂对照组大鼠同期静脉输注等体积0.9%氯化钠溶液。分别确定最大耐受剂量(MTD)和无可见有害作用水平(NOAEL)。结果(1)给药1周实验中,3个剂量组兔24 h尿镉水平均高于模型组(P值均<0.05)。给药2周实验中,中、高剂量组兔3个时间点24 h尿镉水平均高于同时间点的模型组(P值均<0.05)。给药4周实验中,低剂量组兔第19天24 h尿镉水平高于同时间点的模型组(P<0.05);除中剂量组第5天外,中、高剂量组兔5个时间点24 h尿镉水平均高于同时间点的模型组(P值均<0.05)。与模型组比较,给药4周的低剂量组和给药1、2和4周的中、高剂量组兔肾镉水平均下降(P值均<0.05)。给药期间均未观察到明显不良作用。(2)大鼠静脉注射GMDTC单次给药MTD为3000.0 mg/kg体质量。大鼠连续4周静脉输注GMDTC时,首次和末次给药结束时(8 min)血药浓度均达到峰浓度,期间未观察到临床不良反应,且未见明显蓄积;大鼠连续4周静脉输注的NOAEL为500.0 mg/kg体质量。结论注射用GMDTC制剂对镉模型兔的起始剂量为36.0 mg/kg体质量,推荐人用起始剂量为480.0 mg/人。注射用GMDTC制剂具有吸收迅速、快速消除、不蓄积的安全特性。