IRAK4在血液系统恶性肿瘤中的作用及其机制研究进展

白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK4)在TLRs/IL-1R信号通路中发挥着关键的信号转导及调控作用,协调涉及免疫系统启动、细胞因子产生和细胞增殖与分化的多种炎症途径,与血液系统恶性肿瘤的发病机制和进展有关,包括骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病、慢性淋巴细胞白血病和淋巴瘤等疾病。因此,IRAK4可能为血液系统恶性肿瘤的有效治疗靶点。本文就IRAK4的结构和功能及其在血液系统恶性肿瘤中的作用机制和治疗等方面的研究进展进行综述,旨在为揭示相关疾病的发生机制和靶向治疗研究提供参考。

调节性B细胞在血液系统恶性肿瘤中的研究进展

调节性B细胞(regulatory B cells,Bregs)是近年来发现的一种特殊类型的B细胞,主要通过分泌白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10)、转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、IL-35等细胞因子及与细胞间直接接触而发挥免疫抑制作用。大量研究已表明,Bregs在自身免疫性疾病、感染、移植、肿瘤中具有重要的调节作用。近年来,Bregs及其相关因子在血液肿瘤发生、发展中的作用逐渐受到人们的关注。本文就Bregs的表型、诱导分化因素、免疫调节机制及其在血液系统恶性肿瘤中的研究进展进行综述。

原发中枢神经系统淋巴瘤患者的临床特征及预后分析

目的:探讨原发中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)患者的临床特征及预后。方法:回顾性分析2015年1月至2022年9月在本院收治的46例新诊断PCNSL患者的临床特征、治疗方案与预后的关系。运用Fisher确切概率法分析不同亚组临床资料的差异,采用Kaplan-Meier生存曲线分析不同治疗方案患者的总生存率(OS)和无进展生存率(PFS),并分析影响患者生存的影响因素。结果:46例PCNSL患者病理类型均为弥漫大B细胞淋巴瘤,其中男性26例(56.5%),女性20例(43.5%),中位年龄为54(17-71)岁。Hans分型中,GCB亚型14例(30.4%),non-GCB亚型32例(69.6%),Ki-67≥80%者32例(69.6%)。36例完成至少2疗程治疗并有随访资料的患者,2疗程后疗效评估:完全缓解(CR)率为47.2%、总缓解率(ORR)为63.9%,其中达完全缓解17例,部分缓解(PR)6例,1年PFS率与1年OS率分别为73.6%和84.9%,2年PFS率及2年OS率分别为52.2%和68.9%。17例以RMT方案治疗的患者ORR为76.5%(13/17),CR率为52.9%(9/17)。对以RMT(利妥昔单抗/甲氨蝶呤/替莫唑胺)方案、RM-BTKi(利妥昔单抗/甲氨蝶呤/BTK抑制剂)方案与RM-TT(利妥昔单抗/甲氨蝶呤/塞替派)方案作为一线治疗的3组患者进行单因素分析显示,脑深部浸润与PCNSL患者不良PFS相关(P=0.032),治疗方案与不良OS相关(P=0.025)。结论:PCNSL患者脑深部浸润是PFS的不良预后因素,治疗方案对OS有影响。新药BTKi的加入能够延长复发/难治PCNSL患者的总生存期,在高危患者的一线治疗中显示出其良好的耐受性及治疗潜力。

髓源性抑制细胞在多发性骨髓瘤中的研究进展

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是浆细胞恶性增殖性疾病,目前为血液系统第二大肿瘤。虽然蛋白酶体抑制剂和免疫治疗方案的应用改善了MM患者的预后,但大多数仍然无法被治愈,主要是因为MM细胞最终产生耐药。髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)是骨髓中髓系祖细胞分化受阻而形成的具有显著抑制T细胞免疫应答功能的一群异质性细胞,通过介导免疫抑制性作用促进MM的发展。MDSCs还刺激MM细胞增殖,诱导MM耐药和转移。本文综述了MDSCs在MM发生、发展中表现的多种机制,并探讨针对MDSCs的治疗策略在MM中的可行性及挑战,以期为MM治疗提供参考。

自噬过程在多发性骨髓瘤中作用的研究进展

多发性骨髓瘤(MM)是浆细胞异质性疾病。自噬是一种真核细胞维持内环境稳态的生物学过程,在MM的发生发展中具有双重作用,可以促进或抑制肿瘤的发展。本文就自噬及其调控机制、自噬在MM中的作用以及自噬相关的MM治疗策略等方面做一综述,以期为MM的临床诊治提供新思路。

多发性骨髓瘤的预后与免疫生物标志物

多发性骨髓瘤(MM)是一种具有高度异质性的血液系统恶性肿瘤。MM复杂的细胞遗传学变化、免疫细胞浸润以及基因突变,共同促进MM细胞增殖、存活和对药物杀伤的耐药性。因此了解MM的肿瘤生物学特征,探究MM的预后与免疫生物标志物,有助于改善MM患者的预后。中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)、淋巴细胞/单核细胞比值(LMR)、血小板/单核细胞比值(PLR)等免疫生物标志物对于MM风险分层及治疗反应评估有着重要意义。目前,新的MM预后生物标志物正在被探究,以期为MM诊疗提供新的思路。

新诊断多发性骨髓瘤肾损害患者的免疫学特征分析

目的:探究伴有肾损害(RI)的多发性骨髓瘤(MM)患者与无RI患者间是否存在免疫学指标差异。方法:用2017年1月至2023年8月在兰州大学第二医院收治的134例首次确诊为MM的患者相关信息进行回顾性分析,研究对比RI组和非RI组及Durie-Salmon(DS)分期和危险分层两个亚组的10种免疫学指标和6个常规血液学参数的差异。结果:RI组外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)、外周血单核细胞/淋巴细胞比值(MLR)、CD8+T细胞比例、IL-10均较非RI组高(均P<0.05),淋巴细胞绝对值、CD4/CD8比值均较非RI组低(均P<0.05)。DS-Ⅲ分期患者中,RI组NLR、MLR、CD8+T细胞比例、IL-8、IL-10均较非RI组升高(均P<0.05),而DS-Ⅰ和DS-Ⅱ患者中,RI组和非RI组患者免疫指标无明显差异。高危MM患者RI组淋巴细胞数、NLR、IL-10均较非RI有明显差异(均P<0.05)。结论:伴RI的MM患者免疫相关指标异常更为明显,DS-Ⅲ分期和高危险度分层表现出明显的免疫指标异常,本研究结果对进一步阐明MM伴有RI患者预后较差的原因及个体化治疗提供参考依据。

髓细胞白血病1抑制剂在多发性骨髓瘤治疗中的研究进展

多发性骨髓瘤(MM)是一种不可治愈的B细胞恶性肿瘤,治疗方案包括化疗和自体干细胞移植。然而,目前药物在控制肿瘤进展和延长MM缓解时间方面作用有限,也并非所有患者都能够接受自体干细胞移植。多结构域B细胞淋巴瘤2(Bcl-2)家族蛋白,特别是髓细胞白血病1(MCL-1)的过度表达在MM的发病机制中起着关键作用。MCL-1过度表达与MM患者耐药和总体不良预后相关。因此,抑制MCL-1蛋白是杀死骨髓瘤细胞的一种治疗策略。在过去的十年中,选择性MCL-1抑制剂的开发取得了显著进展。现对MCL-1抑制剂在MM治疗中的研究进展进行介绍。

MyD88L265P及CD79B基因突变对原发性中枢神经系统淋巴瘤预后的影响

目的探究MyD88L265P及CD79B基因突变对原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)患者预后的影响。方法收集2018年8月-2020年11月于兰州大学第二医院经开颅手术或立体定位活检术确诊的18例免疫功能正常(无HIV感染及免疫抑制药服用病史)的PCNSL患者临床资料进行回顾性分析。分别采用实时荧光定量PCR和一代基因测序技术检测18例PCNSL患者肿瘤组织中MyD88L265P和CD79B基因突变情况。针对可能与PCNSL首次无疾病进展生存期(PFS)和总生存期相关的指标行单因素分析,并采用Cox回归进行多因素分析。结果18例PCNSL肿瘤组织MyD88L265P突变率为38.9%,CD79B突变率为33.3%,MyD88L265P/CD79B共突变率为27.8%。单因素分析结果显示,病灶多发、病灶深部受累、肿瘤组织CD79B突变患者的PFS时间更短(P<0.05);多因素分析结果显示,病灶深部受累(HR=0.135,95%CI 0.023~0.799,P<0.05)、肿瘤组织CD79B突变(HR=0.149,95%CI 0.028~0.800,P<0.05)是PCNSL患者预后不良的独立危险因素。结论本组PCNSL患者肿瘤组织MyD88L265P、CD79B突变频率较高,这两种基因突变尤其是CD79B突变可能与PCNSL不良预后相关。

全外显子测序揭示原发中枢神经系统淋巴瘤的基因突变特征

目的:对18例原发中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)患者肿瘤组织进行全外显子测序,探索PCNSL的基因突变特点。方法:收集2018年9月至2020年12月在兰州大学第二医院病理科确诊的18例免疫功能正常(无HIV及服用免疫抑制剂病史)、病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤的PCNSL患者肿瘤组织,进行基于高通量测序的全外显子测序,平均测序深度>100×。测序结果经数据处理及生物信息学分析,得到患者的基因突变全景及突变特征。结果:18例患者均检测到明显的体细胞突变,中位体细胞突变数目为321,以错义突变为主(约占90%),突变类型以C>T为主(占50.2%),反映了与年龄相关的突变模式;前15位高频突变基因中,PSD3、DUSP5、MAGEB16、TELO2、FMO2、TRMT13、AOC1、PIGZ、SVEP1、IP6K3、TIAM1为驱动基因。驱动基因通路富集结果显示,RTK-RAS、Wnt、NOTCH、Hippo、Cell-Cycle通路明显富集。各样本的肿瘤突变负荷在3.558 48/Mb-8.780 89/Mb之间,平均突变负荷4.953 32/Mb,与TCGA数据库中其他肿瘤的研究队列相比明显增高。结论:PCNSL频繁发生体细胞的错义突变,以点突变为主,突变类型主要为C>T。驱动基因主要参与RTK-RAS、Wnt、NOTCH、Hippo通路信号传导,表明以上通路可能与PCNSL发病机制相关。PCNSL有显著的高肿瘤突变负荷,这或许是PD-1抑制剂治疗PCNSL有效的原因之一。

嵌合抗原受体(CAR)技术在血液肿瘤免疫治疗中的应用及策略

嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)技术作为一种重新定向T淋巴细胞到靶抗原的一种新兴免疫治疗策略,已经从涉及基因工程多个领域的复杂技术转变成为治疗病毒感染性疾病、恶性肿瘤一种新型免疫治疗策略。CAR技术具有使得T细胞突破了HLA-1类分子的限制,增加了T细胞识别肿瘤抗原的特异性和靶点范围,同时增加了过继输注T细胞治疗的安全性。本文主要回顾CAR技术在血液肿瘤免疫治疗中的应用以及应用中获得的改善CAR技术的策略。

兰州地区多中心协作淋巴瘤病理类型分布特点

目的：通过兰州市4家医院协作，包括甘肃省肿瘤医院、兰州大学第二医院、兰州大学第一医院、甘肃省人民医院，对初次住院治疗，并经病理确诊的淋巴瘤患者病理类型进行分析，总结其特点。方法：收集2009年1月2日至2011年6月30日，在兰州市4家医院初次住院治疗的淋巴瘤患者，均进行了病理和免疫组化的确诊，包括淋巴结、淋巴组织器官或骨髓等，对其性别、年龄、病理类型进行分析。结果：330例患者，男189例，女141例，男女之比为1．3：1；年龄分布，41～70岁是个发病高峰。根据2008年WHO淋巴系统恶性肿瘤分类，330例恶性淋巴瘤患者中，霍奇金淋巴瘤54例，占16．4％；非霍奇金淋巴瘤276例，占83．6％，其中B细胞肿瘤201例，占72．8％；T细胞肿瘤75例，占27．2％。201例B细胞肿瘤中，最常见的是弥漫大B细胞淋巴瘤120例，占59．7％；其次是慢性淋巴细胞白血病／小淋巴细胞淋巴瘤25例，占12．4％；结外粘膜相关淋巴组织边缘区B细胞淋巴瘤20例，占10．O％；滤泡淋巴瘤11例，占5．4％；其他类型均≤4％。75例T细胞肿瘤中，最常见的是结外NK／T细胞淋巴瘤，鼻型26例，占34．7％；其次是外周T细胞淋巴瘤，非特异型16例，占21．3％；前体T淋巴母细胞淋巴瘤伯血病16例，占21．3％；其他类型均≤5％。霍奇金淋巴瘤54例中，结节性淋巴细胞为主淋巴瘤2例，占3．7％；结节硬化型霍奇金淋巴瘤13例，占24．0％；混合细胞型霍奇金淋巴瘤15例，占27．8％；富于淋巴细胞的经典型霍奇金淋巴瘤23例，占42．6％；淋巴细胞消减型1例，占1．9％。结论：兰州地区的恶性淋巴瘤在其性别、年龄、病理类型方面有其特点。

中性粒细胞胞外诱捕网(NET)对血液系统疾病的免疫调节作用

中性粒细胞胞外诱捕网(NET)是中性粒细胞产生的由染色质DNA和蛋白质组成的一种细胞外纤维网状结构。NET可通过依赖NADPH的中性粒细胞胞外诱捕网凋零(NETosis)与不依赖NADPH的NETosis两条途径形成,形成后除了被血浆中DNA酶水解外,还可被巨噬细胞和树突状细胞进行胞内和胞外降解。随着近年来对NET的研究发现,在多种血液系统疾病NET表达增加,NET对血液系统疾病发挥着免疫调节作用,如NET与白血病治疗相关的感染密切相关,从而影响白血病的治疗及预后;NET参与多发性骨髓瘤的疾病进展、促进弥漫性大B细胞淋巴瘤的进展以及介导慢性骨髓增殖性肿瘤的血栓事件。

碳酸氢盐与乳酸盐透析液对急性肾功能衰竭血液透析患者作用比较的Meta分析

背景:血液透析疗法是治疗急性肾功能衰竭的重要手段,其目的可清除过多的水分及毒素,维持患者体内的酸碱平衡,为患者用药及营养治疗创造条件,同时避免患者出现多脏器功能衰竭。目的:系统评价碳酸氢盐透析液与乳酸盐透析液在急性肾功能衰竭患者血液透析中的临床疗效及应用价值。方法:应用计算机检索PubMed、EMBASE、SCI、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库、中文科技期刊全文数据库、中国期刊全文数据库及中华医学会数字化期刊,收集碳酸氢盐透析液与乳酸盐透析液在急性肾功能衰竭患者血液透析中的随机对照试验,检索时间截止至2014年1月。采用Cochrane系统评价手册文献质量评价标准评价纳入研究质量,用RevMan 5.1软件进行Meta分析。结果与结论:共纳入4个随机对照试验,171例患者。Meta分析结果显示,碳酸氢盐透析液组心血管并发症、症状性低血压事件及血清乳酸盐水平低于乳酸盐透析液组(P<0.05),两组病死率、血清碳酸氢盐水平、血清肌酐、pH和pCO2等方面差异无统计学意义。当前证据表明,与乳酸盐透析液相比,碳酸氢盐透析液可降低心血管并发症,减少症状性低血压的发生,但鉴于纳入研究和患者数量有限,上述结论不足以推荐临床使用。

β2-糖蛋白Ⅰ的多重作用及其抗体在血液系统疾病中的研究进展

β2-糖蛋白Ⅰ(β2-GPⅠ)是一种具有双重调节补体系统和凝血系统的功能蛋白。β2-GPⅠ不仅具有抗凝、抗血小板和促凝作用,还具有调节补体、调节血管生成及调节免疫的作用。近些年新方法的应用不仅提升了β2-GPⅠ分离纯化的能力,更进一步提升了抗β2-GPⅠ抗体的检测灵敏度及特异性。在临床上,β2-GPⅠ及其抗体可能参与了免疫性血小板减少症、白血病、淋巴瘤等多种血液系统疾病的发生发展。该文综述了β2-GPⅠ的作用、相关指标检测方法、β2-GPⅠ及其抗体在血液系统疾病中的研究进展。

骨髓微环境影响调节性T细胞促进血液恶性肿瘤发展的研究进展

骨髓微环境对血液恶性肿瘤发生和发展具有保护作用,存在多种免疫抑制细胞,如调节性T细胞(Tregs)。Tregs具有独特的免疫抑制作用,因其参与肿瘤免疫逃逸成为抗肿瘤免疫治疗的重要靶点。白血病、多发性骨髓瘤等血液恶性肿瘤患者骨髓中Tregs水平升高,并与疾病进展及预后呈负相关。骨髓微环境中存在多种促进Tregs免疫功能抑制的因素,通过诱导Tregs扩增、存活及趋化等增强Tregs免疫抑制功能,促进肿瘤发生发展。通过抑制或阻断对Tregs具有促进作用的因素可逆转Tregs的免疫抑制功能。本文将对血液恶性肿瘤骨髓微环境中相关基因、细胞因子、免疫细胞和趋化因子对Tregs的影响进行综述,为今后以Tregs为靶点的免疫治疗提供新途径。

白细胞介素-8在血液系统肿瘤中的作用

趋化因子是一类结构相似、相对分子质量为(8~12)×10^(3)的趋化性细胞因子,白细胞介素-8(IL-8)属于其中之一,中性粒细胞、单核细胞、CD8+T细胞、肿瘤杀伤细胞和髓系来源的抑制细胞(MDSCs)等多种细胞均可产生IL-8[1]。IL-8可通过细胞膜上的CXC趋化因子受体(CXCR)1和CXCR2激活多个G蛋白介导的信号级联通路,如磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)、磷脂酶C(PLC)/蛋白激酶C(PKC)、丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)/p38途径(但不包括c-Jun氨基末端激酶的磷酸化)、Janus激酶2(JAK2)/信号转导和转录激活子3(STAT3)等多条信号通路[2],参与多种与肿瘤相关的活动,包括介导肿瘤的免疫逃逸,促进肿瘤的血管形成、肿瘤细胞的生长和转移[3];IL-8还与肿瘤的免疫微环境密切相关,其不仅能通过CXCR1或CXCR2募集MDSCs来增加肿瘤内血管的生成及调节免疫微环境[4],而且还能诱导中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)的形成[5]。NETs是中性粒细胞坏死或凋亡后形成的一种特殊结构,其不仅参与了机体的抗菌免疫过程,而且还可能具有增强肿瘤侵袭能力并促进肿瘤细胞转移及肿瘤免疫逃逸的作用[6]。IL-8作为一种趋化因子,在多种疾病中高表达。近年来,关于IL-8与血液系统疾病的相关研究也越来越多,其与血液系统疾病的发生、发展关系密切。本文对近年来IL-8在血液系统肿瘤中的作用进行综述。

免疫检查点阻断剂治疗血液肿瘤的研究进展

免疫检查点阻断剂(ICB)通过阻断异常活化的免疫抑制通路,重新激活T细胞免疫效能,恢复并增强全身抗肿瘤免疫反应,从而控制和清除肿瘤,在众多实体肿瘤和血液肿瘤中已取得肯定的疗效。血液肿瘤中,程序性细胞死亡受体1(PD-1)阻断剂nivolumab在复发/难治经典型霍奇金淋巴瘤中取得显著成效,激发了研究者对ICB治疗能否取得良好效果产生了浓厚兴趣。近年来,PD-1及其配体1和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4成为研究热点,许多与两者相关的阻断剂治疗血液肿瘤的临床试验得到开展,形式多样,主要包括单药和联合治疗,初步结果良好。

靶向免疫负调控的药物在血液肿瘤中的应用及前景

传统的化学治疗对白血病的治疗效果越来越局限,目前有许多靶向免疫负调控药物及其相关的抗体研究,以求在血液病治疗上取得突破性进展。近几年,如细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4,CTLA-4)、程序性死亡受体-1(programmed death receptor-1,PD-L1)及中药等负性免疫调控因素受到广泛关注。本文就靶向免疫负调控药物在血液病中的应用及前景做一综述。

左卡尼汀联合肾康对血液透析患者营养状态的干预效果

目的分析左卡尼汀联合肾康对维持性血液透析患者营养状态的干预效果。方法选择维持性血液透析患者60例,营养状况一般或存在营养低下,随机为观察组和对照组,各30例。每次透析结束后,对照组给予左卡尼汀,而观察组则给予肾康注射液和左卡尼汀。比较两组治疗前及治疗结束后1个月的营养状态、血液生化指标、不良反应。结果观察组的营养低下发生率低于对照组,但差异无统计学意义(P>0.05);血液生化指标均高于对照组(P<0.05),透析中的并发症发生率低于对照组(P<0.05)。结论左卡尼汀联合肾康注射液可显著改善维持性血液透析患者的营养状态,降低并发症发生率。