抗体偶联药物的相关毒性和研究对策

目的探讨新兴抗肿瘤药物抗体偶联药物(antibody drug conjugate,ADC)的毒性、毒性诱发原因以及避免毒性的研究对策,以期为下一代新型高效低毒ADC研发提供参考。方法分析整理近年来已上市以及处于临床阶段的ADC毒性数据,从ADC结构入手,理清ADC结构与毒性产生的关系,参考现阶段避免毒性的有效对策,寻找下一代高效低毒ADC的发展方向。结果及结论针对ADC研发的不同阶段,提供避免毒性的研究对策,其中ADC源头设计理念的更新是解决ADC毒性的关键。

蛋白水解靶向嵌合体类药物及其潜在风险分析

目的介绍靶向蛋白质降解(TPD)技术中“蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)”技术的作用机制和设计原理,讨论现有基于PROTACs技术药物的潜在风险及解决方案,以期为新型、高效且安全性较高的PROTACs类药物研发提供参考。方法分析近年来已发表的相关文献信息,归纳PROTACs技术的作用机制、各组成部分的设计原理、已发现的潜在风险及已报道的应对策略。结果对PROTACs类药物的设计,多从靶蛋白结合分子的溶剂暴露区域选择合适的位点与连接链结合,同时该设计应基于高分辨率的晶体结构,并且应避免小分子与靶蛋白的结合亲和力发生变化;在E3连接酶及其配体选择上,多是先从使用较为广泛的CRBN和VHL连接酶配体开始进行逐步筛选;在连接链设计上,多是从柔性PEG类链开始筛选;在潜在风险上,PROTACs类药物存在如过度降解、脱靶毒性、Hook效应、代谢产物毒性、醛氧化酶参与代谢、linker断裂型产物毒性等问题。结论建议将PTOTACs化合物视为整体看待,灵活应用蛋白质组学等技术方法,预防与监测分析该类化合物的代谢产物毒性,为开发活性更好、安全性更高的PROT ACs药物奠定基础。

微通道反应器在药物产业化中的应用前景

药物的产业化通常涉及危险的化学反应步骤,在环境、健康和安全方面会影响到大规模工业制备的可行性。微通道反应器与传统釜式反应器相比,传质、传热效果更高效,安全性能更高。文章综述了微通道反应器的特性及优点,总结了微反应技术在药物规模化制备中的应用,如硝化反应、重氮化反应、氯化反应、氧化反应、氢化反应,以及环合反应等,并对其产业化应用发展前景作出展望。

2’-C-甲基胞苷的新法合成

D-核糖在酸性条件下与无水甲醇发生亲核加成反应得1-O-甲基-D-核糖(2),2经4-氯氯苄保护羟基及无水四氯化锡选择性脱除2-位羟基保护得1-O-甲基-3,5-二-O-(4-氯苄基)-α-D-核糖(4),4经2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)氧化、甲基化反应得关键中间体1-O-甲基-2-甲基-3,5-二-O-(4-氯苄基)-α-D-核糖(6),6酰化后与N~4-苯甲酰基胞嘧啶发生Vorbrüggen糖基化偶联,再经2步脱保护反应得2’-C-甲基胞苷(1),纯度99.76%,以D-核糖计总收率11%。