新型免疫抑制剂芬戈莫德的研究进展

芬戈莫德(fingolimod,FTY720)是冬虫夏草中提取的有效成分多球壳菌素(myriocin,ISP-1)通过结构改造而合成的一种新型免疫抑制剂。与传统的免疫抑制剂不同,它不影响淋巴细胞的活化和增殖,主要作用于细胞表面的鞘氨醇-1-磷酸受体(S1PR)来发挥免疫抑制和免疫调控作用。本文介绍FTY720对T、B淋巴细胞和天然免疫细胞(树突状细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞、自然杀伤性T细胞)的分布和细胞因子产生的影响,探讨FTY720对炎症的免疫抑制和免疫调控作用;对FTY720在自身免疫病、移植物抗宿主病和肿瘤治疗等方面的研究进展,FTY720的副作用及可能的解决方案做了简要总结。

雌激素对实验性自身免疫性脑脊髓炎免疫性保护机制的研究进展

实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)是一种主要由特异性致敏CD4+T细胞介导的自身免疫性疾病,其主要特征是中枢神经系统(CNS)单个核细胞浸润以及脱髓鞘。由于与多发性硬化(MS)有着极其相似的组织病理学特征和免疫学特征,EAE动物模型作为经典模型已被广泛用于MS的相关研究。近年来,雌激素作为免疫调节剂用于治疗复发-缓解型MS已进入Ⅱ期临床试验。大量前期动物实验研究证实,高浓度雌激素能缓解EAE,但其具体的作用机制有待进一步阐明。本文主要就雌激素对EAE的免疫性保护机制做简要综述。

肠道菌群调控炎症微环境在结肠癌中的作用及机制研究进展

近几年大量研究表明肠道菌群失调与结肠癌（Colon cancer）发生发展有着密切联系。正常机体结肠中寄生的大量微生物,参与结肠内环境稳态的维持,然而一旦这种稳态遭到破坏,会导致肠道菌群失调,进而诱发结肠癌的发生。但是其中的机制并不是很清楚,现已报道的主要有：诱发慢性炎症,合成生物毒素阻碍肠上皮细胞周期调节,产生有毒代谢产物,激活致癌化合物例如杂环胺等。

补体系统与肿瘤的关系研究进展

补体系统是天然免疫的重要组成部分,能有效清除异物并维持内环境稳定。一直以来,补体系统的参与被认为是抑制肿瘤发生的有效手段。但近年来,越来越多的研究结果却改变了这一观点,无论是补体成分还是补体活化产物,都能分泌与肿瘤生成相关的生长因子,激活肿瘤相应的信号通路,并促进肿瘤血管生成,进而导致肿瘤的发生发展。本文就补体与肿瘤关系的研究进展进行综述。

靶向Axl药物在癌症治疗中的研究进展

Axl是受体酪氨酸激酶TAM家族成员之一,Axl及其配体Gas6在许多恶性肿瘤中都有高表达。Axl与Gas6结合后,能够激活多条通路,并参与肿瘤发生的多个过程,包括促进肿瘤细胞生长、迁移、侵袭以及增强血管生成等。近年来,Axl/Gas6作为癌症治疗的新靶点引起了广泛关注。在研的针对Axl的抑制剂主要包括小分子酪氨酸激酶抑制剂和抗Axl的单克隆抗体等。本文将综述Axl靶向药物在肿瘤治疗中的研究进展。

溃疡性结肠炎癌变机制的研究进展

溃疡性结肠炎作为一种慢性炎症性疾病,在严重降低患者生活质量的同时,其难治性与易癌变的特性也给医学研究带来了相当大的挑战。目前的研究表明,其炎症反应在肿瘤形成的不同阶段均发挥着极为重要的作用,包括肿瘤的出现,生长、侵袭和转移。深入探究和揭示炎症向肿瘤转变的细胞与分子机制,将为设计和开发治疗溃疡性结肠炎癌变的新方案奠定理论基础,本文就溃疡性结肠炎相关结直肠癌形成机制研究的最新进展作一综述。

结直肠癌靶向治疗耐药机制的研究进展

结直肠癌在恶性肿瘤中发病率和死亡率均位居第3,其复发、转移和耐药已成为临床治疗的主要问题。靶向药物虽能更加精确、特异地治疗肿瘤,但研究显示其治疗效果并不显著。与传统化疗药物相似,靶向药物也存在天然或获得性耐药,从而导致治疗失败。本文综述了近年来结直肠癌靶向治疗耐药机制的研究进展。

髓样来源抑制性细胞的研究进展

髓样来源的抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSC)是一群具有免疫抑制功能细胞的统称,通常认为它们是正常单核/巨噬细胞、DC细胞、粒细胞等处于分化的未成熟阶段,且可以分为单个核和分叶核两类。肿瘤模型小鼠中,单个核类MDSC典型的标记性分子是CD11b和Ly-6C,而分叶核类MDSC的典型标记分子是CD11b和Ly-6G;在肿瘤患者中,MDSC同时表达CD11和CD33等分子而不表达人白细胞抗原DR。MDSC由肿瘤微环境诱导产生,肿瘤产生过程中其在淋巴器官、血液以及病变部位聚集;针对不同的免疫细胞群,其通过分泌抑制性因子、接触性抑制以及诱导产生其他抑制性细胞等各种方式发挥免疫抑制作用,进而抑制天然免疫和适应性免疫。目前发现,MDSC抑制功能可以通过抗原特异性和抗原非特异性两种方式发挥作用,这是由其所处的局部微环境以及诱发其产生的肿瘤的性质来决定的。目前研究比较多的是其对NK细胞和T细胞的抑制作用,认为其主要可以通过产生精氨酸酶-1(arginase-1)、活性氧族(reactive oxygen species,ROS)以及抑制性的表面分子来实现对免疫系统的抑制作用,在肿瘤的生长以及转移过程中发挥重要的作用。

抗体-药物偶联物药物用抗体研究进展

抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugates,ADC)由抗体、细胞毒性药物及偶联链三部分组成,兼具了抗体的高特异性和细胞毒素对肿瘤的高毒性,是新一代抗体技术的发展方向之一。作为ADC的载体部分,理想抗体及其靶标的选择是设计开发安全性高、疗效好的ADC药物的重要因素。本文将对ADC药物用抗体的发展现状、特点、类型及靶标选择,以及现有的不同靶点裸抗体的发展进行简要综述,为理想ADC药物的开发提供参考。

Tim-3在调控IFI44表达及影响H1N1感染中的作用研究

目的探讨Tim-3信号影响免疫细胞抗感染作用的机制。方法通过基因芯片筛选及体内外验证的方法探讨Tim-3对IFI44(一种抗感染关键效应分子)表达的影响,并结合H1N1感染模型对其意义进行评价。结果在巨噬细胞上敲低Tim-3表达或通过Tim-3融合蛋白阻断Tim-3信号,均能显著提高IFI44的表达,而在Tim-3高表达的巨噬细胞中IFI44的表达受到明显抑制。在整体水平上检测Tim-3信号对IFI44表达的影响发现,给予受H1N1病毒感染小鼠腹腔注射s Tim-3蛋白能显著提高小鼠体内IFI44的表达进而降低H1N1病毒载量。结论 Tim-3在抑制抗病毒感染效应分子IFI44表达中发挥关键作用;部分解释了Tim-3调控抗感染免疫的机制,也为防治H1N1等病毒的感染提供了新的思路。

慢性心理应激与免疫

我国正处于快速发展的转型期,社会心理问题日益突出。尽管目前对慢性心理应激影响免疫的负面效应有了较清楚的认识,但对相关机制仍了解甚少,因而对其危害还缺乏有效的干预手段。近些年来,国内外的研究比较关注慢性心理应激影响免疫的分子基础、对免疫效应细胞的调控作用和对免疫调节细胞的调控作用,本文对相关进展进行简要综述。

雌激素对实验性自身免疫性脑脊髓炎的保护作用

目的检测雌激素在小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)中的预防性治疗作用并初步探讨其体内作用机制。方法用髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG_(35-55))和完全弗氏佐剂(CFA)免疫C57BL/6J小鼠制备EAE模型;雌激素于建模始每日皮下注射50μmol/L进行治疗,通过发病指数评分、脊髓病理分析、炎症因子水平检测,并应用流式细胞仪(FACS)及实时荧光定量PCR(q PCR)评价治疗效果;进一步通过分析小鼠脾细胞及脊髓相关功能分子CD4/PD-1、CD19/PD-L1、CD4/CD25/Foxp3、CD19/CD21/CD23及CD19/CD5/CD1d^(high)的表达变化,探讨雌激素可能的作用机制。结果雌激素预防性治疗可有效延缓EAE小鼠的发病,减轻脱髓鞘病变。病理结果显示,雌激素治疗能减少小鼠脊髓组织炎性细胞的浸润,同时下调外周炎性因子TNF-a及IL-17A的分泌表达(P<0.01);与模型组相比,雌激素治疗下调T淋巴细胞表面活化分子CD69的表达(P>0.05)并可显著上调CD4^+T细胞表面PD-1的表达(P<0.05);同时,雌激素治疗后PD-1的配体CD19+B细胞表面PD-L1的表达明显上调(P<0.01),脾细胞中CD19^+CD21^(high)CD23^(low)(P<0.01)及CD19^+CD5^+CD1d^(high)(P<0.01)的比例也有不同程度的升高,但对脾细胞中CD4^+CD25^+Foxp3^+的表达无明显作用。结论雌激素预防性治疗可延缓EAE小鼠的发病进程,其作用机制可能与上调PD-1/PD-L1通路并上调调节性B细胞水平有关。

类泛素化修饰Neddylation对免疫细胞的调控作用

NEDD8（Neural precursor cell-expressed developmentally downregulated 8）是由81个氨基酸编码的蛋白质,它和泛素蛋白（Ubiquitin）具有60%的一致性和80%的相似性。NEDD8分子在真核生物中具有十分重要的生物学功能,其序列在真核生物中高度保守。

人参皂苷Rg1免疫佐剂作用的研究

目的:探讨人参皂苷Rg1的免疫佐剂效应。方法:分别将人参皂苷Rg1以及氢氧化铝胶(Alum)作为佐剂和卵清白蛋白(OVA)抗原混合免疫BALB/c小鼠,二次免疫后2周采血和取脾脏,分离血清,观察免疫前后血清OVA诱导特异性抗体及亚类含量变化,以及淋巴细胞在抗原刺激下的体外细胞增殖反应。结果:Rg1和抗原混合物免疫小鼠后,未见任何不良反应;Rg1组小鼠血清抗体IgG,IgG1和IgG2a水平显著高于抗原对照组(P<0.05);人参皂苷Rg1免疫小鼠受刀豆蛋白A(ConA)、脂多糖(LPS)和OVA刺激产生的淋巴细胞体外增殖能力显著高于OVA组(P<0.05),Rg1组小鼠脾淋巴细胞受OVA刺激后培养上清检测细胞因子IL-5和IFN-γ浓度显著高于OVA组。结论:Rg1是一种能同时激活Th1和Th2型免疫反应的免疫佐剂。

可溶性Tim-3体外增强免疫应答的作用及机制研究

目的评价重组人(hTim-3)-Fc融合蛋白在调节免疫应答中的作用及其机制研究。方法分别将重组hTim-3-Fc融合蛋白与人巨噬细胞系U937细胞、T淋巴细胞系Jurkat细胞及正常人外周血细胞共培养,采用ELISA、实时荧光定量PCR(RT-PCR)和蛋白质免疫印迹(Western印迹)方法检测免疫相关细胞因子水平的变化,探讨重组hTim-3-Fc融合蛋白对免疫细胞活性的影响并阐明机制。结果重组hTim-3-Fc融合蛋白可显著提高免疫细胞活性,表现为U937中IL-8分泌水平,Jurkat细胞IL-2分泌水平,以及人外周血中IL-2和IFN-γ分泌水平显著升高;在mRNA水平,发现重组hTim-3-Fc融合蛋白能显著提高上述细胞中Ⅰ型干扰素(包括IFN-α2、IFN-β1)的表达。在分子机制方面,重组hTim-3-Fc融合蛋白可增强T细胞(Jurkat)及巨噬细胞(U937)中stat-1的磷酸化水平。结论制备的重组人Tim-3-Fc融合蛋白在体外能显著增强免疫细胞活性,有望成为免疫抑制性疾病新的免疫干预药物。

半乳凝素-9(galectin-9)的免疫调节作用研究进展

半乳凝素-9是半乳凝素(galectin)家族成员之一。最初发现它能够趋化嗜酸性粒细胞,后来逐渐认识到其具有重要的免疫调节功能。本文就近年来galectin-9(以下简称为Gal-9)诱导免疫耐受及在肿瘤免疫中的作用机制进行了综述。

Tim-3与肿瘤免疫的研究进展

肿瘤是威胁人类健康的重要疾病，其治疗一直是医学领域的难点。近些年来，以抗体为代表的免疫治疗策略在肿瘤治疗的相关研究中显示出了极大的优势。Tim-3是Tim家族的重要成员，主要表达于辅助性T细胞（Th1）等多种免疫细胞中，其通过与配体的相互作用，可以调节靶细胞的功能状态，在抗感染免疫、自身免疫中均发挥着重要的免疫调控作用，而它在抗肿瘤免疫中的功能也逐渐受到重视。针对Tim-3的靶向干预有望成为肿瘤的免疫治疗中的新策略。

PD-1/PD-L1信号通路及其在肿瘤中的应用

程序性死亡受体(PD)-1/PD-L1信号通路作为T细胞免疫反应的协同刺激信号通路,在适应性免疫中发挥着重要的作用。PD-1是一种主要表达在T细胞上的共受体,与其配体(PD-L1,PD-L2)结合能够抑制T细胞的活化,使机体免受自身免疫系统的攻击。除了调节并维持自身免疫耐受,在肿瘤细胞中PD-L1的表达上调,而在被病毒感染的T细胞中PD-1的表达也会上调,PD-1/PD-L1参与了肿瘤细胞及传染性病原体的免疫逃逸,因此阻断PD-1/PD-L1信号通路已成为肿瘤和慢性传染病研究的热点。目前,已经有多个抗PD-1、PD-L1单克隆抗体被FDA批准进入临床试验,用于癌症的治疗,疗效显著。

实验性败血症小鼠模型的建立及评价

白血病、恶性淋巴瘤、再生障碍性贫血等造血系统恶性疾病,在应用化疗或大量的免疫抑制剂之后常常合并严重感染,使得近年来败血症的发生逐年增多,败血症早期诊断困难,死亡率高。本研究建立成熟的实验性败血症小鼠模型,为探讨败血症中的致病机制提供体实验基础。以经典的盲肠结扎穿孔(CLP)方法建立实验性败血症小鼠模型,用ELISA法检测补体C5a、IL-6、TNF-α、IFN-γ的水平,流式细胞术检测胸腺和肠系膜淋巴细胞的凋亡,HE染色方法观察胸腺和脾的病理损伤。实验结果显示,70%-80%左右的动物于术后72小时内死亡,在限定的观察时间内只有20%左右动物生存,CLP手术组的动物体重也有明显降低,补体C5a、IL-6、TNF-α、IFN-γ等与败血症相关的炎症介质在CLP手术后均表现为显著的上调,CLP术后20小时小鼠胸腺及肠系膜的CD4+淋巴细胞均出现了明显凋亡,胸腺及脾组织也发生了明显的病理损伤,研究结果显示了动物模型的可靠性和可行性。结论:本研究成功建立了败血症小鼠模型(CLP),为进一步探讨恶性血液病并发败血症的发病机制及干预策略提供了必要条件。

炎症:肿瘤的推进器

目前,肿瘤是人类疾病的头号死因,尽管其死亡率在过去几十年间一直在下降,但下降幅度仅为10%,与曾经的高死亡率疾病(如鼠疫、天花、流行性感冒和肺结核)相比微不足道。因此,战胜肿瘤还有很长的路要走。大量的研究表明,炎症与肿瘤似乎是一对相生相伴的疾病,炎性微环境因素及其影响日益受到研究者的重视,很可能为攻克肿瘤治疗难题提供全新的思路。本文综述了炎症在肿瘤的产生、发展、转移中的作用以及靶向炎症相关因子治疗肿瘤的研究进展。