多聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺-抗肿瘤药物偶合物的研究进展

大分子聚合物-抗肿瘤药物偶合物能利用增强渗透和滞留效应将抗肿瘤药物-偶合物选择性投放于肿瘤组织,从而提高抗肿瘤药物在肿瘤组织的浓度,减少药物的系统毒性。多聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)作为大分子载体具有许多优点,如生物相容性、非免疫原性等,因此多聚HPMA-抗肿瘤药物偶合物成为当前大分子靶向抗肿瘤药物研究的热点之一。目前进入临床的偶合物有6种,还有许多处于临床前研究。本文综述多聚HPMA-抗肿瘤药物偶合物研究的进展。

热休克蛋白70及其抑制剂的研究进展

热休克蛋白70(heat shock protein 70,Hsp70)是一种在应激条件下诱导表达的伴侣蛋白,能帮助细胞内新生蛋白折叠,蛋白细胞内运输、蛋白装配和降解,并能在应激状态下维持蛋白质构象。研究表明,Hsp70与许多疾病有关,如癌症、神经退行性疾病、异源移植的排斥、感染等,有望成为新的药物作用靶点。本文综述了Hsp70的结构、家族成员、协同伴侣(co-chaperones)成员及其功能研究进展,并介绍Hsp70抑制剂的研究现况。

2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物的合成与抗焦虑活性研究

目的寻找水溶性较好、抗焦虑活性较强的新型化合物。方法设计合成2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺类化合物,通过体外苯二氮受体竞争结合实验及小鼠高架迷宫行为实验,评价化合物的体内外抗焦虑活性,分析化合物的构效关系。结果与结论共合成28个新型化合物,通过1H-NMR和MS确证其结构,其中I8和I10水溶性良好。苯二氮受体竞争结合实验结果表明,化合物Ⅰ1、Ⅰ8、Ⅰ10、Ⅰ13、Ⅰ19与苯二氮受体的亲和力与阳性对照药物Ro5-4864相当,在浓度为100nmol/L时,其对放射性配体与受体结合的抑制率分别为87%、89%、85%、89%和76%,而Ro5-4864为82%。对水溶性及活性均较好的化合物Ⅰ和Ⅰ进行小鼠抗焦虑活性评价结果表明,其具有明显的体内抗焦虑作用。

巨噬细胞集落刺激因子受体激酶及其抑制剂的研究进展

巨噬细胞集落刺激因子受体(c-Fms)是原癌基因c-fms的编码产物,属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族成员。巨噬细胞集落刺激因子与c-Fms结合,激活其酪氨酸激酶,在单核巨噬细胞系的存活、增殖、分化以及胚胎发育过程中发挥着重要的作用。c-Fms及其配体的过度表达,引起该受体介导的细胞信号通路异常激活,参与了肿瘤形成和炎症发生过程。因此,靶向c-Fms激酶的抑制剂能抑制受体的磷酸化,阻断受体介导的细胞信号通路,是治疗肿瘤、关节炎等疾病的潜在药物。

新型抗糖尿病药GW409544的合成工艺改进

目的改进新型抗糖尿病药物GW409544的合成工艺。方法以丙酰乙酸甲酯和L酪氨酸为起始原料,经酯化、胺基保护、溴代、环合、还原、成醚、脱保护、水解、缩合成盐9步反应合成GW409544钙盐(1)。结果与结论合成GW409544钙盐,总产率为9.3%,其结构经核磁(1HNMR)和质谱(MS)确证。改进了中间体2(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙酸甲酯(7)、(2S)-2-叔丁氧羰基胺基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯(9)的合成工艺。

小干扰RNA的设计

小干扰RNA(siRNA)是产生RNA干扰的功能分子,在作为基因研究工具和治疗药物方面具有广泛的前景。为了最有效地沉默靶基因并减少脱靶效应,需对siRNA进行精确设计。本文从提高siRNA的沉默效率、降低siRNA的序列特异性和非序列特异性脱靶效应、siRNA进入RNA诱导沉默复合物时的序列选择倾向性、化学修饰的种类和位点选择策略、靶序列的位置和结构选择等几个方面提出并分析了设计siRNA时需要遵循的原则。

6-[4-[4-(取代苯乙酮基)哌嗪基]苯基]哒嗪酮类化合物的合成及抑制血小板聚集作用

目的 :设计合成一类 6 - (取代苯基 ) - 4,5 -二氢 - 3( 2 H)哒嗪酮类化合物 ,以期发现作用更强的血小板聚集抑制剂。 方法 :以乙酰苯胺为原料 ,经酰化反应、傅 -克反应、水解反应及水合肼环合反应、溴化反应、烷基化反应等一系列反应合成目标化合物 ,并参考 Born方法进行体外药理实验。 结果 :共合成 6 - [4- (取代哌嗪基 )苯基 ]- 4,5 -二氢 - 3( 2 H)哒嗪酮类化合物 11个 ,均属首次报道 ,并通过元素分析、1 HNMR确证结构。初步的体外药理实验表明 :大部分目标化合物都有不同程度的抑制ADP诱导的新西兰大白兔血小板聚集的作用。 结论 :首次合成了 11个 6 - [4- [4- (取代苯乙酮基 )哌嗪基 ]苯基 ]- 4,5 -二氢 - 3( 2 H)哒嗪酮类化合物 ,其中化合物 ( 4)抑制血小板聚集作用的活性最强 ,与先导化合物 CCI17810相当 ,化合物 ( 3) ,( 9) ,( 11)等也有较强的活性。