GC/MS法测定人血浆中地芬尼多药物浓度及其在药代动力学研究中的应用

目的建立GC/MS法测定人血浆中地芬尼多的含量,用于药代动力学研究中血药浓度的测定。方法液-液萃取法进行血样前处理,分析采用（15 m×0.25 mm×0.25μm）DB-17MS毛细管柱,载气为氦气,载气流速为1.0 ml/m in;进样口温度250℃,炉温升程：100℃→280℃（按25℃/m in的速度升温,且在280℃保持1 min）再升至300℃（按50℃/min的速度升温,且在300℃保持1.6 m in）;MS源温度230℃,四级杆温度150℃,电子轰击能量为70 eV。结果地芬尼多及内标的保留时间分别为7.8 min及7.97 min,其定量碎片基峰分别为m/z98和138。地芬尼多在1300 ng/ml浓度范围内,浓度与响应呈良好的线性关系（r2=0.999）;定量下限为1 ng/ml,准确度在82%104%范围内;地芬尼多的提取回收率为72.7%90.0%;批内和批间RSD分别在2.7%和3.9%以内,准确度在101.5%114.1%范围内;地芬尼多人血浆样品在-20℃保存10 d及在室温放置24 h稳定;其甲醇溶液在4℃冰箱保存21 d稳定。结论本研究建立的GC/MS方法测定人血浆中地芬尼多浓度,特异性好、灵敏度高,适用于盐酸地芬尼多口崩片在健康受试者体内的药代动力学研究。

HPLC-MS/MS法测定血浆中十肽化合物LXT-101及Beagle犬药代动力学研究

建立HPLC—MS／MS法测定血浆中十肽化合物（LXT-101）的浓度，并应用于Beagle犬的药代动力学研究。血浆样品采用乙腈直接沉淀蛋白的方法，内标（IS）选用^127I-LXT-101，采用ESI—MS／MS二极质谱，选择反应监测（SRM）方式进行检测。LXT-101的线性范围为0．5—500．0ng·mL^1（r^2〉0．9930），绝对回收率为85．2％-90．7％，日内、日间精密度（RSD％）均小于10．9％，准确度（RE）在±1．8％之内。血浆中的最低检测限（LOQ）为0．5ng·mL^-1。该法操作简便、快速、灵敏度高。可检测出低剂量肌注（im）给药后犬体内的血药浓度，适于临床前药代动力学研究。

活性小肽类药物药代动力学分析方法研究进展

通过查阅近期国内外有关文献,综述了现代分析方法在活性小肽类药物代谢动力学研究中的应用。重点介绍了生物检定法、免疫学法、同位素标记法、色谱法、各种联用技术等分析方法的特点及发展状况。

抗肿瘤化合物MC002的活性代谢产物雷公藤内酯醇在大鼠体内药代动力学与组织分布

目的探讨抗肿瘤前药MC002的活性代谢产物雷公藤内酯醇(TP)在大鼠体内的药代动力学和组织分布。方法 SD大鼠iv给予MC002 0.25～2.25 mg.kg-1,于不同时间点采集血样;另SD大鼠iv给予MC002 0.75 mg.kg-1后于5,15,30和90 min后采集心、肝、脾、肺、胃等组织样品和血样。应用高效液相色谱-质谱联用方法测定全血和组织中TP的含量。DAS 2.0软件计算相关药代动力学参数。结果雄性SD大鼠iv给予MC002 0.25,0.75和2.25 mg.kg-1后,MC002在大鼠体内迅速转化为活性代谢产物TP,cmax分别为105±2,257±74和(747±154)μg.L-1;AUC分别为1827±151,5604±1141和(16 833±3654)μg.min.L-1,与MC002给药剂量呈线性正相关,消除半衰期分别为31.7±7.3,23.8±3.4和(19.2±2.5)min。大鼠iv给予MC002 0.75 mg.kg-1后5 min,大鼠各组织活性代谢产物TP含量达到最高,30 min后浓度大幅下降。结论 MC002在大鼠体内迅速转化为活性代谢产物TP。在MC002 0.25,0.75和2.25 mg.kg-1范围内,活性代谢产物TP代谢符合线性药动学特点,TP在大鼠体内广泛分布,快速消除。

猕猴静脉推注加滴注重组人碱性成纤维细胞生长因子后的药代动力学

目的 研究猕猴静脉推注加滴注 (2 0 %∶80 % )10、2 0和 4 0 μg·kg- 1重组人碱性成纤维细胞生长因子 (rhbFGF)后血清抗原浓度 时间变化和药代动力学并与静脉推注比较。方法 ELISA法 ,测定浓度的专一性、灵敏度、重现性和测定范围 ,血清回收率和精密度均良好。结果 猕猴血清内源性水平(14 4± 10 1)ng·L- 1;静脉推注后即刻浓度最高 ,分别为 (33± 16 ) ,(5 6± 8)和 (91± 2 8) μg·L- 1,滴注期间稳定在 2 2～ 2 7,37～ 4 4和 6 3～ 6 5 μg·L- 1,提示控制药量和滴注速率可使浓度维持在不同水平。停药后浓度迅速下降 ,平均末端相半衰期 (t1/ 2 )为 2 .6～2 .9h。AUC( 0～∞ ) 随剂量成正比增大 ,全身清除率Cls不变。结论 在给药量范围内表现为线性药代动力学。静脉推注药代动力学与推注加滴注组相近。

重组蛋白多肽药物的临床药代动力学

扼要介绍重组蛋白多肽类药物的临床药代动力学研究的内容、方法和特点。综述了重组内皮抑制素、重组糖基化血小板生成素、改构肿瘤坏死因子、重组糖基化尿激酶原、人源化单抗trastuzumab和重组人肿瘤坏死因子受体临床药代动力学研究的方法学。

阿德福韦二吡呋酯在猕猴体内的药代动力学及在大鼠体内的组织分布

目的 研究了新型抗病毒药物阿德福韦二吡呋酯 (ADV)po给药后在动物体内的吸收、分布、代谢和消除过程。方法 采用液相色谱质谱联用方法测定样品中的药物浓度。结果 猕猴po或iv给药ADV后 ,血液中只检测到活性代谢物阿德福韦(ADF) ,因此用ADF的血药浓度 时间曲线来估算药代动力学参数。猕猴poADV后 ,tmax为 0 .99～ 1.70h ,t1/ 2 为 1.6 4～ 5 .4 3h ,Cl为 9.14～ 13.91L·h- 1·kg- 1,绝对生物利用度为 19.9%。连续 7dpo给药(每日 1次 )后未发现药物累积现象。肾脏和肝脏中ADF的含量仅次于胃肠内容物。ADF主要经肾脏排出体外。结论 在给药量范围内表现为线性动力学 ,在靶器官肝脏中分布较多 ,主要从尿液中排出。

[^(125)I]西夫韦肽在大鼠体内的药代动力学

目的为临床上合理安全地应用西夫韦肽提供药代动力学资料。方法Iodogen法制备[125I]西夫韦肽,大鼠单次给[125I]西夫韦肽后,三氯醋酸(TCA)沉淀法测定血浆或组织中的放射性含量。结果大鼠单次sc0.8,2.4,7.2mg·kg-1[125I]西夫韦肽后,AUC分别为10.6,32.2和112.3mg·h·L-1;达峰时间在1.40~4.60h之间,吸收较为缓慢;t1/2(ke)分别为7.39,4.53,13.84h;血浆清除率相近,分别为0.44,0.70和0.50L·h-1;TCA法测定大鼠sc给药[125I]西夫韦肽组织分布,放射性分布特点为泌尿系统和胃肠道系统浓度最高,血浆其次,脑组织和脂肪组织内浓度最低。结论大鼠sc[125I]西夫韦肽后,在给药剂量范围内呈线性动力学。TCA沉淀法测得泌尿系统和胃肠道系统放射性最高。[125I]西夫韦肽主要经肾脏排泄。

药物代谢动力学在药物研发中的意义及作用

本文对药物代谢动力学在药物研发中的意义和作用进行综述。从药物代谢动力学国内外研究现状,在新药研发、药理学、中药现代化、毒理学和临床药理学研究等应用领域,详细介绍了药物代谢动力学在该领域的国内外研究进展。

重组人肿瘤坏死因子α突变体11a的I期临床药代动力学

目的 :在肿瘤患者中观察重组人肿瘤坏死因子α突变体rhTNF αD11a的药代动力学。方法 :在单次肌内注射 16 0× 10 4 U和 2 40× 10 4 U及连续肌内注射 16 0× 10 4 U ,qd× 7d后 ,用ELISA法测定其抗原浓度。结果 :方法学检验表明 ,灵敏度、特异性、线性、线性范围、精密度和回收率均符合要求。肌注 0 .5h后血清浓度显著高于内源水平 (P≤ 0 .0 5～ 0 .0 0 1) ,2 4h后多数患者恢复至药前水平。Cmax和AUC随剂量增高 ,平均Cmax分别为 10 .5和 14.7pg eq·mL-1,AUC分别为 5 0 .1和 10 6 .1pg eq·h·mL-1,但无统计学差异。Tmax随剂量有延长趋势。连续注射 7次后浓度明显低于首次注射 (P <0 .0 5 )。蓄积因子 (AUC第 7次/AUC第 1次)为 0 .6 5。结论 :在研究剂量范围内单次肌内注射药代动力学近似线性 ,连续注射后药物浓度呈降低趋势。

猕猴多次皮下注射重组人血小板生成素后药代动力学,血小板计数和抗体的变化

研究猕猴多次 sc重组人血小板生成素(rh TPO) 2 μg· kg-1· d-1× 2 0 d或保护剂白蛋白后药代动力学 ,外周血小板计数及血清 TPO抗体变化 ;通过猴血清对 TD- 3细胞依赖 TPO增殖效应的影响评价抗体性质 .酶联免疫法测定血清 rh TPO浓度表明在第 1 ,7和 2 0次注药后 cmax和 AUC0 -τ随注药次数增加明显降低 ,而 Tp 提前 ,提示 TPO存在时间依赖性非线性过程 .血小板于 d5开始增高 ,d 1 4达峰值 ,d 2 0仍保持较高水平 (2 97±2 7) % .于 d 9- 1 1出现低滴度抗 TPO抗体 ,d 2 1达最高滴度 (1∶ 2 5- 1∶ 1 2 5) .sc TPO和白蛋白后猴血清对 TD- 3依赖 TPO增殖效应均有轻微抑制作用 ,抑制曲线呈非中和抗体性质 .

大鼠硬膜外和静脉注射 [^(125)I]虎纹毒素-1后的药代动力学(英文)

目的 比较大鼠硬膜外注射或iv [12 5I]虎纹毒素 1([12 5I]HWTX 1)后的药代动力学和组织分布。方法 用Iodogen法标记HWTX 1。大鼠经硬膜外腔插管或尾静脉注射给药。反相高效液相色谱法在线检测体液中 [12 5I]HWTX 1浓度 ;γ 计数仪测定组织放射性。结果 硬膜 脊椎样品放射性为注射放射性的 (2 2± 8) % ,表明硬膜外注射成功。两给药途径的药时曲线不同 :硬膜外给药存在吸收相 ,10min达峰 ;cmax 和AUC随剂量递增 ;大鼠硬膜外和iv后 ,[12 5I]降解产物的浓度分别为 (2 .1± 1.1)和(6 .8± 2 .5 ) μg·L- 1(P <0 .0 1) ;末端t1/2 分别为2 .5～ 2 .8h和 2 .3h ;ClS 为 0 .74～ 1.18L·h- 1·kg- 1。硬膜外给予 [12 5I]HWTX 1的生物利用度 >82 %。两给药途径的分布不同 :iv后 10min ,大多数组织药物暴露水平高于硬膜外给药 (P <0 .0 5 )。放射性主要经尿排泄。结论 两种注射途径的放射性在不同组织中的生物分布及药物降解等差异支持了HWTX 1经硬膜外注射用作镇痛药。

猕猴硬膜外及静脉注射 [^(125)I]虎纹毒素-1的药代动力学(英文)

目的 研究与比较猕猴硬膜外 (ed)及静脉 (iv)注射虎纹毒素 1后的药代动力学过程。方法 Iodogen法标记虎纹毒素 1 ,按 0 388MBq·kg- 1 的剂量向猕猴第 3和第 4腰椎之间硬膜外腔及静脉注射标记后虎纹毒素 1 ,用反相高效液相色谱检测猴血清中的药物放射性活度 ;γ 计数仪检测猴第 3和第 4腰椎硬膜外腔的药物放射性活度。结果 制备了具有生物活性的 [1 2 5I]虎纹毒素 1。硬膜外给药 1 0min后 ,给药部位局部硬膜外腔的药物放射性占总给药量的0 38,说明硬膜外给药是成功的 .硬膜外及静脉给药后 ,血药浓度分别在 30min和 2min达峰 ,分别为 (0 70± 0 0 4 )MBq·L- 1 和 (4 98± 0 58)MBq·L- 1 。两种给药途径的药时曲线不同 :猕猴硬膜外和静脉给药后 ,末端T12 分别为(1 0 36± 0 2 7)h和 (1 1 0 3± 1 1 6)h ;ClS 分别为 (1 2 9±0 0 7)L·h- 1 ·kg- 1 和 (1 2 5± 0 2 3)L·h- 1 ·kg- 1 ,硬膜外给予 [1 2 5I]HWTX 1的绝对生物利用度 (95± 5) %。结论 硬膜外和静脉两种给药方式下 ,[1 2 5I]虎纹毒素 1在猕猴体内的药代动力学过程具有差异性 ,两种给药方式下 [1 2 5I]在猕猴体内的分布与吸收特点对于虎纹毒素 I的临床药效学和毒理学研究提供了参考数据。

盐酸多西环素缓释注射液在猪体内的药物动力学

健康猪6头,体质量(17.8±1.3)kg,按拉丁方设计进行单剂量静注、肌注盐酸多西环素注射液(普通制剂)和肌注盐酸多西环素缓释注射液,注射剂量按多西环素计均为20 mg/kg,比较盐酸多西环素缓释注射液和盐酸多西环素注射液在猪体内的药动学特征和生物利用度。用高效液相色谱法测定其血药浓度,试验所得的血药浓度-时间数据采用非房室模型统计矩原理分析处理。猪静注盐酸多西环素注射液的主要药物动力学参数为:AUC(108.15±13.25)mg.h.L-1,MRT(5.56±1.08)h,Cl(0.19±0.02)L.h-1.kg-1,Vd(ss)(1.04±0.09)L.kg-1,t1/2(4.07±0.65)h。猪肌注盐酸多西环素注射液和盐酸多西环素缓释注射液的主要药物动力学参数分别为:MRT(15.18±2.13)h和(22.25±3.49)h;Tmax(1.13±0.44)h和(2.0±0.63)h;Cmax(3.32±0.33)mg.L-1和(3.10±0.29)mg.L-1;AUC(38.91±4.35)mg.h.L-1和(61.72±10.16)mg.h.L-1;F(36.66±7.88)%和(57.66±10.75)%。比较盐酸多西环素注射液和盐酸多西环素缓释注射液的主要药动学参数,除了Cmax以外,MRT、Tmax、AUC、F等主要参数均有显著的统计学意义(P<0.05)。这表明盐酸多西环素缓释注射液肌注后吸收缓慢,消除半衰期延长,临床用药48 h给药1次仍能维持对常见病原菌的有效血药浓度。

雷公藤内酯醇前药MC002在大鼠体内药代性别差异研究

目的研究雷公藤内酯醇前药MC002在♀♂大鼠体内代谢是否存在差异。方法两组实验各设♀♂对照。♀♂SD大鼠静脉注射给予MC002 0.75 mg.kg-1,于不同时间点采集全血样品,另♀♂SD大鼠静脉注射给予MC0020.75 mg.kg-1,于5、15、30、90 min后采集各组织样品。样品用乙酸乙酯提取后,LC-MS/MS方法测定,DAS2.0计算药代动力学参数。结果 MC002在♀♂大鼠体内均迅速转化为代谢产物PG490,♀♂大鼠的AUC分别为(8046.2±634.75)和(5604.0±1140.9)μg·min·L-1,CL分别为(0.089±0.01)和(0.128±0.02)L·min-1·kg-1,两组参数统计学上有显著性差异(P<0.05),♀♂大鼠组织内浓度变化趋势相同,给药后5 min各组织药物浓度均达到最大值。结论 MC002在大鼠体内迅速转化为活性代谢产物PG490,PG490在大鼠体内代谢呈现出较明显的性别差异,总体表现为♀大鼠血中药物暴露高,代谢慢。♀♂大鼠组织中药物浓度变化趋势无明显差别。

天然牛黄和安宫牛黄丸中胆汁酸的药代动力学研究

目的建立HPLC-MS法测定血浆中多种胆汁酸的浓度,比较天然牛黄和安宫牛黄丸中胆汁酸在小鼠体内的药代动力学过程,从药代动力学角度分析其药效差异的原因。方法用微量采血法采集小鼠全血20μL,全血样品乙腈直接沉淀蛋白后用HPLC-MS法检测全血中各种胆汁酸的浓度;组织分布研究取小鼠肺、脑组织,匀浆离心后取上清液直接沉淀蛋白后检测。结果各种胆汁酸的线性范围为4～4000mg/L,最低检测浓度为4mg/L,日间和日内精密度均小于10.0%。灌胃后,安宫牛黄丸中的牛磺胆酸、牛磺鹅去氧胆酸在小鼠体内的曲线下面积(AUC)及其在肺组织中的分布明显高于天然牛黄,胆酸、牛磺胆酸在脑组织中的分布明显高于天然牛黄。结论该法灵敏度高,特异性好,适用于胆汁酸的体内和体外药代动力学研究,安宫牛黄丸中含有的某些非牛黄成分可促进天然牛黄中胆汁酸的吸收与组织分布。

肉苁蓉抗应激药理作用及机制研究进展

应激是机体的一种适应性反应,会影响免疫系统和神经内分泌系统的正常功能。肉苁蓉是临床常用的中药之一,研究发现其能有效减缓应激的发生和加速应激的消除,减轻机体的损伤。本文结合中药药理筛选理论及其模型,介绍肉苁蓉通过增强和改善免疫系统功能、清除体内自由基、保护和调节神经内分泌系统、调节机体代谢等作用,减轻应激所导致的机体损伤的药理学作用及其机制研究进展。

P-糖蛋白中药抑制剂的研究进展

P-糖蛋白是一种ATP依赖性的外向型转运泵,分布于全身多个重要脏器中,参与多类药物的体内转运过程,也是抗肿瘤药物产生多药耐药作用的主要原因。天然产物的特色在于复方,易对P-糖蛋白产生抑制作用,可以引起其它治疗药物体内浓度增加,提高疗效。由此中药与药物的相互作用不仅可以提高化疗药物杀伤肿瘤细胞的功能,而且成为用药安全性评价的重要研究内容。

核酸疫苗的药动学与安全性研究进展

核酸疫苗是将编码某种抗原蛋白的外源基因(DNA或RNA)直接导入机体细胞内,通过宿主细胞的转录系统合成抗原蛋白,诱导宿主对该抗原蛋白的免疫应答,从而达到预防和治疗疾病的目的。作为一种新型疫苗,核酸疫苗迄今已有10余种被FDA批准进入非临床和临床试验,但其应用于人体的有效性、安全性、可接受性仍是值得关注的问题。基于对乙肝病毒DNA疫苗药动学的研究基础,结合近几年国内外相关研究,笔者对核酸疫苗的药动学与安全性进行综述。

siRNA作为基因治疗药物的研究难题

RNA干扰(RNA i)现象的发现与研究,为基因治疗带来新的契机,虽然小干扰RNA(siRNA)较单链反义寡核苷酸显示了更好的稳定性与基因沉默效果,但却同样面临基因治疗药物存在的共同问题,如体内的靶向性与有效性、完善的定量分析方法等等。因此,siRNA作为治疗药物还有诸多困难需要克服。目前的研究主要集中在:修饰方式与递送系统研究,以提高siRNA体内的稳定性与靶向性;siRNA定量分析方法学研究,以考察其体内药动学行为并进一步阐明其体内作用机制。