低剂量地塞米松联合PB21对膝骨关节炎大鼠镇痛作用的影响

目的研究低剂量地塞米松(Dex)联合布比卡因缓释剂(PB21)对膝骨关节炎(KOA)大鼠镇痛时间的影响及其机制。方法以半月板失稳和前交叉韧带横断方法制备大鼠KOA模型,8周后将成模后的SD大鼠随机分为模型组、Dex组(50μg/只)、PB21组(1.5 mg/只)、PB21+Dex组[PB21(1.5 mg/只)+Dex(50μg/只)],另设假手术组为对照。使用PAM压力应用测量系统分别测量给药前和给药后4、24、36、48 h各时间点KOA大鼠的疼痛阈值;使用步态仪(CatWalk)检测大鼠给药前和给药后4、24、48 h足爪平均强度及最大接触面积;在给药后4、24、48 h分别处死部分大鼠,取关节滑膜制作石蜡切片,免疫组化检测滑膜中生长相关蛋白43(GAP43)的表达,免疫荧光检测降钙素基因相关肽(CGRP)在滑膜中的表达。结果与假手术组比较,模型组大鼠疼痛阈值降低(P<0.01),足爪平均强度和最大接触面积减少(P<0.01);与PB21、Dex单独给药组比较,PB21+Dex组疼痛阈值降低时间延迟;PB21+Dex组直至48 h仍可升高足爪平均强度和最大接触面积值,且与PB21、Dex单独给药比较差异有统计学意义(P<0.05)。检测滑膜组织GAP43和CGRP结果显示,PB21、Dex单独给药可降低4、24 h这两个时间点的蛋白表达水平,PB21+Dex组48 h仍可显著降低GAP43和CGRP表达水平,且与PB21、Dex单独给药组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论低剂量Dex可以延长PB21对KOA大鼠的镇痛作用,其作用可能与降低疼痛相关蛋白CGRP、GAP43的表达有关。

CHMFL-KIT-110固体分散体制备、理化性质及大鼠体内药代动力学

分别以聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、泊洛沙姆407(Poloxamer 407)、聚乙二醇6000(PEG 6000)、共聚维酮(Kollidon VA64)为载体,十二烷基硫酸钠(SLS)、吐温80(Tween 80)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH40)为增溶剂,采用溶剂法制备难溶性药物CHMFL-KIT-110的固体分散体,以动力学溶解度和溶液过饱和现象为指标优化固体分散体的处方。通过傅里叶变换红外光谱法、差热分析法、X射线粉末衍射法对成品进行物相表征,并考察其初步稳定性及大鼠体内药代动力学行为。结果表明,当CHMFL-KIT-110、Soluplus和SLS质量比为1∶4∶0.5时,CHMFLKIT-110动力学溶解度显著提高且无药物晶体析出。CHMFL-KIT-110以无定形状态分散于载体中,在加速条件下(40℃、75%相对湿度)敞口放置30 d未发生结晶现象。大鼠体内药代动力学表明,CHMFL-KIT-110固体分散体的cmax和AUC0→t较原料药分别提高373.1倍和358.7倍。本研究为CHMFL-KIT-110的制剂开发和临床研究提供了理论基础。

双羟萘酸布比卡因用于大鼠坐骨神经阻滞的效果

目的评价双羟萘酸布比卡因用于大鼠坐骨神经阻滞的效果。方法SPF级健康雄性SD大鼠48只,体重300~400 g,采用随机数字表法分为6组(n=8),双羟萘酸布比卡因辅料组(VE组)、盐酸布比卡因组(BH组)、脂质体布比卡因组(BL组)、低浓度双羟萘酸布比卡因组(HL组)、中浓度双羟萘酸布比卡因组(HM组)和高浓度双羟萘酸布比卡因组(HH组),于左侧坐骨神经处分别注射双羟萘酸布比卡因辅料0.4 ml,盐酸布比卡因溶液0.4 ml,脂质体布比卡因混悬液0.4 ml,1、3和10 mg/ml双羟萘酸布比卡因混悬液各0.4 ml。分别于给药前1 d(T0)和给药后0.5、1.5、3、5、8、12、16、24、48 h(T1~9)时测定热缩足潜伏期,计算热缩足潜伏期的最大效应百分比(MPE),同时行运动功能评分,以评价感觉神经阻滞和运动神经阻滞效果。于给药后2和7 d(T9,10)时,每组分别处死5和3只大鼠,取注射部位坐骨神经及周围肌肉组织,行Luxol fast blue染色和HE染色,光镜下观察,并行神经损伤评分和炎症反应评分,以评价神经毒性作用。结果与VE组比较,HL组T1~4时、HM组T1~8时、HH组T1~8时MPE升高,HL组T1~4时、HM组T1~5时、HH组T1~7时运动功能评分降低(P<0.05),HL组、HM组、HH组各时点坐骨神经及其周围肌肉的炎症反应评分差异无统计学意义(P>0.05);与BH组比较,HM组T3~8时MPE升高,T3~5时运动功能评分降低,T9时神经周围肌肉炎症反应评分降低(P<0.05);与BL组比较,HM组T3~7时MPE升高,T4,5时运动功能评分降低,T9时坐骨神经及其周围肌肉的炎症反应评分降低(P<0.05)。6组神经损伤评分均为0分。结论双羟萘酸布比卡因可对大鼠坐骨神经产生阻滞作用,浓度越高阻滞时间越长,且运动神经阻滞持续时间不长于感觉神经阻滞时间;与等浓度等容量盐酸布比卡因和脂质体布比卡因相比,双羟萘酸布比卡因坐骨神经阻滞持续时间更长,且神经毒性作用更小。