1996 ~ 2020年北京佑安医院遗传代谢性肝病住院患者流行病学特征分析

目的了解1996~2020年北京佑安医院住院的遗传代谢性肝病(IMLD)患者的病因构成和变化趋势。方法1996年1月~2020年12月期间我院收治的IMLD患者,分析疾病分布及患者性别和年龄分布特征。结果共收治IMLD患者552人次,占住院肝病患者的3.6‰;在实际393例IMLD患者中,男性患病率高于女性,平均年龄为29岁;肝豆状核变性和先天性高胆红素血症分别为223例(56.7%)和136例(34.6%),共占比为91.3%;前后10年对比,近10年较为少见的病种住院人数逐渐增多,发病年龄略有升高(24.9岁对31.4岁,P<0.01),中、老年患者所占比例呈上升趋势。结论成人IMLD并不罕见,疾病谱逐渐丰富,应该引起肝病医生的重视。

CBL-PBL整合教学法在肝病科临床见习教学中的应用

目的分析在肝病科临床见习教学中开展以案例为基础的教学法(case-based learning,CBL)和以问题为基础的教学法(problem-based learning,PBL)相结合的教学模式的作用。方法分析2018年1月至2021年12月在首都医科大学附属北京佑安医院肝病科进行临床见习的90名见习生资料,其中,45名见习生作为常规组,开展传统带教模式,45名见习生作为观察组,开展CBL-PBL整合教学法。对每组见习生理论知识得分、实践技能得分以及各时期临床思维能力评价量表得分、自我导向学习评定量表得分进行比较。结果观察组见习生理论知识以及实践技能得分均高于常规组(P<0.05)。教学后两组组内系统思维、循证思维、批判性思维得分均高于教学前,教学后观察组见习生系统思维、循证思维、批判性思维得分均高于常规组(P<0.05)。教学后同组组内评价、人际关系技能、学习意识、学习策略以及学习行为得分均高于教学前,教学后观察组见习生评价、人际关系技能、学习意识、学习策略以及学习行为得分均高于常规组(P<0.05)。结论肝病科临床见习教学中开展CBL-PBL整合教学法,能够提升见习生对知识和技能的掌握程度,培养临床思维以及自我导向学习能力,发挥良好效果。

免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药治疗乙型肝炎相关不可切除肝细胞癌的疗效及安全性

目的探讨免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药治疗乙型肝炎相关不可切除肝细胞癌(unresectable hepatocellularcarcinoma,uHCC)的疗效及安全性。方法将2019年7月至2023年7月期间在首都医科大学附属北京佑安医院住院并接受免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药治疗的85例乙型肝炎相关uHCC患者纳入研究,收集其临床资料,对疗效和安全性进行回顾性分析。结果85例uHCC患者中男性65例,女性20例,中位年龄60.0岁,中国肝癌分期方案(China Liver Cancer Staging,CNLC)Ⅲ期者54例(63.5%),血管侵犯者37例(43.5%),远处转移者37例(43.5%),肝功能Child-Pugh B~C级者共28例(32.9%)。经治疗6例(7.1%)完全缓解,28例(32.9%)部分缓解,客观应答率可达40.0%,中位无进展生存期为5.8个月(95%CI:4.0~7.7),中位总生存期为25.8个月(95%CI:16.4~35.2)。单因素分析显示年龄<55岁、Child-Pugh B~C级、有血管侵犯、CNLC分期Ⅲ~Ⅳ期患者的中位总生存期明显低于年龄≥55岁、Child-Pugh A级、无血管侵犯、CNLC分期Ⅰ~Ⅱ期的患者(P<0.05)。总体安全性良好,≥3级不良事件发生率为32.9%。结论免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药治疗uHCC可延长患者的生存期,安全性良好。

乙型肝炎疫苗——从预防到治疗

乙型肝炎疫苗的接种是预防HBV感染最经济、有效的方法。分子生物学和基因工程的进步使得疫苗的制造工艺不断完善,乙型肝炎疫苗也从最开始的血源性疫苗逐渐发展至当下所应用的重组疫苗。预防性乙型肝炎疫苗在临床中已试用于HBsAg清除人群以提高抗-HBs水平,且具有安全性及有效性。并且作为治疗CHB新药的多种靶点之一,基于HBsAg的治疗性乙型肝炎疫苗已经在研发和临床试验中。

《2021年亚太肝病学会慢性乙型肝炎患者停用核苷(酸)类似物指导意见》摘译

HBV感染目前无法完全根治,强效、安全的核苷(酸)类似物[nucleos(t)ide analog,NUC]长期治疗可通过显著抑制病毒复制,减少肝硬化及相关并发症和肝细胞癌(HCC)的发生,但长期治疗有利有弊。由于NUC抑制病毒作用强、口服方便、耐受性好、不良反应少且轻微等优点,临床应用普遍。但NUC不能完全清除肝细胞内共价闭合环状DNA(cccDNA),难以获得HBsAg清除,HBsAg年转阴率仅为0.15%~0.33%。停用NUC导致病毒学复发和转氨酶升高,继而增加了肝功能失代偿、纤维化进展、HCC或肝病相关死亡的发生风险。亚太肝病学会(APASL)NUC停药指导意见提出了慢性乙型肝炎(CHB)患者的NUC停药标准和后续随访策略,以使停药后获得更好的预后。

郑素军:罕见病肝豆状核变性的诊疗

记者问:什么是肝豆状核变性?发病率如何?郑素军教授:虽然肝豆状核变性被认为是罕见病或少见病,但实际上它是罕见病中的相对常见病,在全球范围内都有分布。它是由于ATP7B基因突变导致铜的转运、排泄障碍和代谢异常,铜在体内蓄积而引起的一种疾病,可以导致肝脏、脑部等多种组织器官的损伤。ATP7B基因突变的携带率大约是1/90,患病率大约在25~400/每百万人口。我国学者对安徽省三个县的调查数据。初步数据显示,每百万人口中大约有58.7人罹患肝豆状核变性,由此推算.

重视和推进对遗传代谢性肝病的认识和研究

遗传代谢性肝病(Inherited metabolic liver disease,IMLD)是因基因缺陷导致代谢异常的一大类疾病。该组疾病病因复杂、种类繁多、总体发病率高。IMLD临床表现多样且不具有特异性,可累及包括肝脏在内的全身多个系统器官。由于常规检查方法的局限、特异性检测方法和设施的不足、临床医师对该类疾病不熟悉、专业知识有限和本领域专家少等原因,误诊和延迟诊断较常见。同时,因其罕见、难以研究、了解不足,IMLD的临床治疗进展缓慢,常缺乏有效的治疗药物。连制药公司因收益小而研发意愿低。部分疾病显得病无所医、医无所药,个别孤儿药物价格昂贵,供应不足。重视和推进对IMLD的认识和研究,迫在眉睫。

特发性门脉高压肝移植术后随访第3年再发1例报告及文献复习

目的复习1例特发性门脉高压(IPH)患者接受肝移植(LT)后第3年出现病情"再发",并进行了相关文献复习,以提高对该病的认识.方法报道1例我们诊治的IPH患者的病例资料,并检索MEDLINE、EMBASE、万方等数据库经LT治疗的IPH患者的研究报道,分析其治疗和转归.结果本文报道的病例为57岁女性,因消化道出血、腹水行LT术,组织病理学检查诊断为IPH;术后随访第3年病情复发,行经皮肝穿刺活检术,病理学检查提示结节性再生性增生(NRH)、轻度汇管区炎症及纤维化,提示IPH再发;文献检索到81例LT治疗的IPH患者,其中42例在LT前诊断为肝硬化;LT后最长随访时间为248个月,8例死亡,其中5例分别在首次LT后3.5月~14年进行肝活检,组织病理学检查提示NRH,3例分别于LT后第7月、第3年和第14年出现具有门脉高压表现的NRH.结论具有严重的门脉高压或肝功能衰竭的IPH患者需要LT治疗.少数患者在LT后可能出现IPH"再发".

二代测序在遗传代谢性肝病诊断应用中的挑战及思考

二代测序已彻底改变了罕见疾病的诊断方法,随着技术的进步,发现和诊断出的遗传代谢性肝病的患者数量不断增加。然而,在临床应用中,由于不能恰当选择检测方法、临床医生对生物信息学分析及结果解读等认识不足,其应用仍存在一些困难,诊断率仍然不理想。本文针对全外显子组测序在临床实践过程中所遇到的常见问题进行探讨。

富马酸丙酚替诺福韦初始治疗慢性乙型肝炎患者的早期疗效

目的探讨富马酸丙酚替诺福韦(tenofovir alafenamide fumarate,TAF)初始治疗慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者的早期疗效。方法回顾性收集2019年6月至2020年1月于首都医科大学附属北京佑安医院就诊并使用TAF初始抗病毒治疗的32例CHB患者的临床资料,比较治疗4周、12周和24周患者丙氨酸氨基转移酶(alanine transaminase,ALT)、HBV DNA、乙型肝炎病毒e抗原(hepatitis B virus e antigen,HBeAg)和乙型肝炎病毒表面抗原(hepatitis B virus surface antigen,HBsAg)水平变化。结果32例患者TAF抗病毒治疗24周,ALT复常率为87.5%(28/32),与12周和基线相比,HBV DNA[(1.79±0.87)lgIU/ml vs(2.53±0.73)lgIU/ml vs(7.38±0.98)lgIU/ml]显著降低(F=415.238,P<0.001),完全病毒学应答(HBV DNA<10 IU/ml)率为25.0%(8/32)。其中20例患者具有基线、4周、12周和24周HBV DNA检测数据,结果表明抗病毒治疗4周时HBV DNA较基线降幅最大[(3.79±0.98)lgIU/ml vs(7.47±0.71)lgIU/ml],平均下降3.68 lgIU/ml。共19例患者具有基线和治疗12周时HBeAg和HBsAg的数据,12周HBeAg[(1.29±1.47)lgCOI vs(2.27±1.18)lgCOI]和HBsAg[(3.60±0.50)lgIU/ml vs(3.83±0.68)lgIU/ml]较基线显著降低(t=3.912,P=0.001;t=2.403,P=0.027),HBeAg清除率为26.3%(5/19)。与基线相比,CHB患者治疗24周时血Cr[(63.86±18.66)μmol/L vs(63.14±19.97)μmol/L]、eGFR[(112.87±17.08)ml/min vs(113.63±18.40)ml/min]无显著变化,TC[(4.90±0.75)mmol/L vs(4.78±0.75)mmol/L]和LDL-C[(2.96±0.86)mmol/L vs(2.68±0.79)mmol/L]有升高趋势,TG[(0.96±0.30)mmol/L vs(1.27±0.81)mmol/L]有下降趋势,但差异均无统计学意义(P均>0.05)。结论TAF初治治疗CHB早期疗效显著,总体安全性良好。

卡瑞利珠单抗治疗原发性肝癌致肌炎及横纹肌溶解综合征一例报告

患者女,61岁,因"肝癌1年余,发热4 d,双下肢无力1 d"于2021年5月2日住入首都医科大学附属北京佑安医院。患者于2020年4月诊断为原发性肝癌Ⅲb期,给予仑伐替尼8 mg/次,1次/d,口服治疗。2021年3月,复查CT提示肿瘤较前进展。于2021年4月28日给予卡瑞利珠单抗200 mg静脉滴注1次,治疗第2天出现发热,体温最高39℃,无畏寒、寒战,予对症退热处理,体温降至正常,治疗第5天出现双下肢无力及疼痛。为进一步治疗收入院。

肝硬化腹水患者30d再住院和3年病死的危险因素分析

目的探讨影响肝硬化腹水患者30 d再住院和3年病死率的相关危险因素。方法以2016年7月1日至2017年7月1日首都医科大学附属北京佑安医院收治的386例肝硬化腹水住院患者为研究对象,根据30 d再住院情况分为30 d再住院组(40例)和非30 d再住院组(346例);根据3年生存情况分为存活组(332例)和病死组(54例)。观察指标包括患者的一般资料、临床特点、基础疾病、并发症、Child Turcotte Pugh(CTP)分级、终末期肝病模型(model for end-stage liver disease,MELD)评分、住院时间、白细胞计数(white blood cell,WBC)、中性粒细胞计数(neutrophil,NEUT)、淋巴细胞计数(lymphocyte,LYM)、血红蛋白(hemoglobin,HGB)、血小板(platelet,PLT)、总胆红素(total bilirubin,TBil)、白蛋白(albumin,ALB)、血肌酐(creatinine,Cr)、腹水白细胞、腹水多核细胞(polymorphonuclear,PMN)、C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、降钙素原(procalcitonin,PCT)及国际标准化比率(international normalized ratio,INR)等。采用多因素Logistic回归分析肝硬化腹水患者出院后30 d再住院的危险因素,采用Cox风险回归分析患者3年病死的危险因素。结果386例肝硬化腹水患者中有40例(10.4%)患者出院后30 d再次住院,再住院的最主要原因是不同部位感染[19/40(47.5%)]。所有患者中共有54例患者3年内病死,3年病死率为14.0%。30 d再住院组患者年龄[(61.25±9.48)岁vs(57.06±12.15)岁;t=-2.106,P=0.036]、住院期间发生上消化道出血的比例(32.5%vs 19.1%;χ^(2)=3.970,P=0.046)、血WBC(中位数:6.12×10^(9)/L vs 3.94×10^(9)/L;U=-3.193,P=0.001)和NEUT(中位数:4.22×10^(9)/L vs 2.72×10^(9)/L;U=-2.789,P=0.005)均显著高于非30 d再住院组患者,LYM显著低于非30 d内再住院组患者(中位数:0.53×10^(9)/L vs 0.86×10^(9)/L;U=-3.936,P<0.001),其他指标差异无统计学意义(P均>0.05)。病死组患者年龄[(63.20±10.88)岁vs(56.56±11.89)岁;t=-3.847,P<0.001]、SBP比例(42.6%vs 27.7%;χ^(2)=4.918,P=0.027)、肝性脑病比例(29.6%vs 15.4%;χ^(2)=6.592,P=0.010)、WBC(中位数:7.3×10^(9)/L vs 4.9×10^(9)/L;U=2.785,P=0.005)、NEUT(5.9×10^(9)/L vs 3.9×10^(9)/L;U=3.163,P=0.002)及TBil(中位数:73.4μmol/L vs 46.4μmol/L;U=2.223,P=0.026)均显著高于存活组,其余指标差异无统计学意义(P均>0.05)。Logistic多因素回归分析表明年龄≥65岁(OR=2.933,95%CI:1.569~5.464,P=0.001)、PMN≥0.1×106/L(OR=4.444,95%CI:2.079~9.524,P<0.001)、NEUT≥4.0×10^(9)/L(OR=2.907,95%CI:1.805~4.673,P<0.001)和LYM≤0.8×10^(9)/L(OR=1.984,95%CI:1.220~3.226,P=0.006)是肝硬化腹水患者出院后30 d再住院的独立危险因素。Cox回归分析表明年龄≥65岁(HR=2.720,95%CI:1.572~4.706,P<0.001)、合并糖尿病(HR=2.300,95%CI:1.303~4.060,P=0.004)、NEUT≥4.0×10^(9)/L(HR=2.271,95%CI:1.262~4.008,P=0.006)、INR≥1.5(HR=2.255,95%CI:1.286~3.952,P=0.005)是肝硬化腹水患者3年病死的危险因素。合并糖尿病和无糖尿病患者3年存活率分别为78.7%、88.2%,差异有统计学意义(Log-rankχ^(2)=6.099,P=0.014);年龄<65岁和年龄≥65岁患者3年存活率分别为89.4%、76.5%,差异有统计学意义(Log-rankχ^(2)=10.54,P=0.001);NEUT<4.0×10^(9)/L和NEUT≥4.0×10^(9)/L患者3年存活率分别为91.3%、81.2%,差异有统计学意义(Log-rankχ^(2)=8.840,P=0.003);INR≤1.5和INR>1.5患者3年存活率分别为89.4%、81.7%,差异有统计学意义(Log-rankχ^(2)=4.738,P=0.030)。结论感染是肝硬化腹水患者出院后30 d内再住院的主要原因,高龄、感染指标异常及合并糖尿病是影响患者短期和长期预后的危险因素。早期感染的识别和有效控制以及血糖的管理可能有助于改善患者的短期和长期预后。

肝硬化患者肌肉减少症的临床特点与发病机制研究进展

肌肉减少症是蛋白质营养不良的表现形式,主要表现为骨骼肌质量下降和功能减退。在肝硬化人群中,肌肉减少症普遍存在。肝硬化相关肌肉减少症可造成严重不良预后,对于肝移植患者,在移植前、移植期、移植后的预后均有不良影响。肌肉减少症的发病机制是多因素的,与多种细胞内信号途径相互作用并调节肌肉质量和蛋白质代谢相关。肝硬化患者由于营养、代谢和生化异常使得蛋白质合成和分解失衡。高氨血症、自噬增加、蛋白酶体活性、蛋白质合成降低和线粒体功能受损在肝硬化肌肉耗竭中起重要作用。

核苷(酸)类似物经治的慢性乙型肝炎患者低病毒血症的研究现状

临床上广泛使用的一线抗HBV药物核苷(酸)类似物(NAs)可有效地抑制HBV DNA复制,显著减缓慢性乙型肝炎(CHB)患者的疾病进展,减少包括肝衰竭和肝癌在内的终末期肝病的发生。然而,临床上有一部分CHB患者在接受一线NAs治疗48周或更长时间后,其血清HBV DNA仍持续或间歇性地高于灵敏核酸试剂的检测下限。本文作者经讨论对低病毒血症(LLV)形成如下定义:持续性LLV,指对接受恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯或富马酸丙酚替诺福韦治疗48周及以上的CHB患者,用灵敏的定量PCR方法至少连续检测2次,每次间隔3~6个月,HBV DNA均阳性,但<2000 IU/ml;间歇性LLV是指用灵敏的qPCR法至少连续检测3次,每次间隔3~6个月,HBV DNA为间歇性阳性,但<2000 IU/ml。诊断LLV应注意排除患者存在用药依从性和耐药突变的问题。LLV可能与NAs治疗下肝纤维化进展及肝硬化患者肝细胞癌风险增加有关,但目前对LLV发生后原治疗方案是否需要调整仍存在争议。综述了NAs治疗下LLV的发生率及其对临床预后的影响,并分析了LLV发生的可能机制,以期为今后NAs经治LLV患者的管理提供参考。

免疫检查点抑制剂相关肝毒性

近年来,免疫治疗已成为肿瘤领域的一项重大突破。免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)通过阻断免疫检查点的抑制性免疫调节作用活化T细胞,增强机体抗肿瘤免疫应答。随着ICIs的广泛应用,免疫相关不良事件(immune-related adverse events,irAEs)日益引起各科临床医师的重视。其中,ICIs诱发的免疫相关肝毒性(immune-mediated hepatotoxicity,IMH)甚至可导致肝衰竭或死亡,其发生率有逐渐升高趋势。本文针对IMH的发生、可能机制、病理以及诊治等进行综述。

HBV感染免疫耐受期孕妇分娩前后临床指标及细胞因子水平变化特征

目的 分析HBV感染免疫耐受期孕妇分娩前后临床指标及细胞因子水平的变化规律,比较分娩后不同ALT水平组孕妇血清细胞因子水平差异。方法 选择2015年1月—2017年12月就诊于首都医科大学附属北京佑安医院的HBV感染免疫耐受期孕妇52例,妊娠28周给予替比夫定(telbivudine, LdT)抗病毒干预,分别于LdT干预前(基线)、分娩前(2周)及分娩后(6周)进行生化、血清学及病毒学检测,同步留取相应时间点外周血标本进行细胞因子检测,并分析分娩前后临床指标及细胞因子水平的变化特征。结果 52例患者分娩后6周ALT水平均值明显高于LdT干预前和分娩前,其中ALT≥2倍正常值上限(upper limit of normal, ULN)者达28.8%(15/52例);与LdT干预前相比,分娩前HBV DNA水平显著下降,平均降幅达(3.68±0.79) lg IU/ml;HBsAg和HBeAg水平在分娩前后无明显变化。与分娩后ALT <2倍ULN组相比,ALT≥2倍ULN组的IFN-γ水平在LdT干预前呈低水平表达,分娩后呈高水平表达,差异均有统计学意义(Z=2.284,P=0.022;Z=2.223,P=0.026);2组间IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α在LdT干预前、分娩前及分娩后均无明显差异。结论 HBV感染免疫耐受期孕妇分娩后部分患者ALT明显升高,结合分娩前后细胞因子的动态变化,提示分娩后可能出现免疫功能增强并打破机体对HBV的免疫耐受,这或许有利于分娩后的抗病毒治疗,但仍须要进一步深入的研究。

急性戊型肝炎合并噬血细胞综合征一例并文献复习

目的探讨急性戊型肝炎合并噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome,HPS)患者的临床特点、诊治经过及预后情况。方法选取2020年12月9日首都医科大学附属北京佑安医院就诊的一例急性戊型肝炎合并HPS患者,对其临床特点、诊断和治疗及预后情况进行回顾分析,检索近年来相关报道进行文献复习。结果本病例为戊型肝炎病毒(hepatitis E virus,HEV)感染基础上继发HPS,以发热、Hb进行性下降为主要表现,进一步行骨髓细胞学检查可见噬血现象,结合其他实验室检查,符合HPS诊断;给予激素联合免疫球蛋白治疗后,病情显著好转。近年来国内外报道的戊型肝炎合并HPS病例较少,由于HPS临床症状不典型,诊断有一定难度,早期具有非特异性的症状和体征,且涉及多个学科,起病时不完全符合诊断标准,进行鉴别诊断及血生化检查也需一定时间。结论急性戊型肝炎患者出现不明原因发热,排除合并细菌、病毒感染、超敏反应及药物热后,若同时伴有无法用原发疾病解释的其他系统临床表现,如贫血、出血性疾病等,应警惕HPS。