降钙素基因相关肽(CGRP):一种新发现的有强大心血管作用的神经肽

调节肽(Regulatory Peptides)是当前生理功能调节研究中的热门领域。大量研究表明许多器官或组织具有合成释放某些肽类物质的功能,而这些物质又都有多种生理效应。本期刊登的一组文章,介绍近年研究较多的几种肽类物质,着重综述它们对心血管系统的作用。供读者参考。

心血管病激光治疗的现状与展望

激光在医学领域中的应用已有二三十年的历史,近十年用于心血管疾病的治疗并已呈现出良好的前景。激光被应用于心血管领域的许多方面,包括:激光血管成形术、激光心肌血管重建术。

神经肽Y对心血管的作用及其病理生理意义

神经肽Y(Neuropeptide Y,简称NPY)是由Tatemoto等于1982年首先从猪脑发现并分离提纯的。它是一种含36个氨基酸残基的神经多肽,化学结构与胰多肽和YY肽相近,被认作胰多肽家属中的一名新成员。NPY广泛分布于中枢神经系统和外周很多器官。通过对中枢神经系统的作用,NPY可以增加水和食物的摄入,抑制呼吸,降低体温和血压,并减少黄体生成素释放激素的释放。而在外周,NPY主要作用于心血管系统。

清醒大鼠内毒素休克时体内降钙素基因相关肽(CGRP)改变的进一步研究

本文观察清醒大鼠内毒素休克时体内多种组织中CGRP含量的改变,比较门静脉和主动脉、腔静脉血浆中CGRP的浓度以及它们在内毒素休克时的改变;并观察地塞米松治疗对休克时血浆CGRP浓度的影响。由此揭示内毒素休克时血浆CGRP的可能来源以及血浆CGRP浓度升高在休克发病中的可能意义。

自发性高血压大鼠血管α_1肾上腺素受体亚型的改变

本工作在离体与整体条件下比较易卒中型自发性高血压(SHRSP)大鼠与WKY大鼠血管中α_1受体的两种亚型。在离体灌流的主动脉、肾动脉与肠系膜动脉,50μmol/L氯甲基可乐定(CEC)预温育30min可使α_1受体激动时引起的最大收缩张力在SHRSP与WKY大鼠分别降为对照时的31.4±8.3％与35.2±2.9％,68.4±8.2％与80.1±7.3％,68.4±6.3％与55.4±7.0％,两者间均无显著性差别。但10μmol/L硝苯吡啶对α_1受体收缩效应的阻断作用则在SHRSP大鼠大大超过WKY大鼠,最大收缩张力分别降为对照时的3.1±1.5％与56.5±4.8％(P<0.01),9.0±4.1％与23.6±3.5％(P<0.05),5.9±2.5％与28.0±0.8％(P<0.01)。整体动物实验也显示硝苯吡啶的降血压作用及对苯肾上腺素升血压效应的阻断作用在SHRSP大鼠都较WKY大鼠显著增强。离体主动脉a_1受体激动时的快速相与持续相收缩均主要由α_(1B)亚型激动引起,硝苯吡啶对快速相收缩的阻断作用在SHRSP与WKY大鼠无显著性差别,但对持续相收缩的阻断作用则在SHRSP大鼠显著强于WKY大鼠。上述结果提示SHRSP大鼠血管α_1受体两种亚型的分布没有显著改变,但α_(1B)受体激动时继发性细胞外Ca^(2+)进入的途径由非双氢吡啶敏感性钙通道转变为双氢吡啶敏感性钙通道。

大鼠血管中α_1肾上腺素受体的两种亚型

α_1肾上腺素受体(α_1受体)激动引起的大鼠离体血管收缩,在主动脉可为不可逆性α_1受体拮抗剂CEC大部分阻断,而不受钙离子拮抗剂硝苯吡啶的影响;在肾动脉不受CEC阻断,却可为硝苯吡啶大部分阻断;在肠系膜动脉与门静脉则介于两者之间。竞争性α_1受体拮抗剂WB4101的pA_2值,肾动脉>肠系膜动脉>主动脉。根据已知α_1受体两种亚型的药理特征,上述结果提示大鼠血管中的α_1受体存在两种亚型,在主动脉内以α_(1b)亚型为主,在肾动脉内以α_(1a)亚型为主,在肠系膜动脉与门静脉内两种亚型的含量较为均衡。

老年大鼠血管α_1肾上腺素受体及其亚型的改变

本工作用离体与整体实验方法,研究了老年(18月龄)与年轻(3月龄)大鼠血管中 α_1肾上腺素受体储备和 α_1(?)与 α_(1b)亚型比值的差别。在离体实验中用机械方法分离血管,用 Krebs 溶液灌流,在灌流液中加入 α_2和 β肾上腺素受体拮抗剂,然后用去甲肾上腺素(NE)激动 α_1受体。结果显示;老年大鼠主动脉、肾动脉和肠系膜动脉由去甲肾上腺素(NE)引起的最大收缩反应与年轻大鼠无显著差别,但浓度-效应曲线显著右移,功能性解离常数 K_A 值不变,而 K_A 与EC_(50)的比值减小。此外,在老年大鼠主动脉和肠系膜动脉血管,选择性 α_(1b)亚型拮抗剂 CEC对 NE 引起的缩血管效应的阻断作用显著减弱,硝苯吡啶(选择性阻断 α_(1a) 亚型的效应)对 NE 缩血管效应的阻断作用显著增强。整体实验显示老年大鼠硝苯吡啶的降血压作用比年轻大鼠增强,在用硝苯吡啶的基础上给予苯肾上腺素升血压作用减弱。上述结果提示:与年轻大鼠相比较,老年大鼠 α_(1-) 肾上腺素受体储备减少,α_(1a) 亚型相对 α_(1b)亚型的比率增高。

缺氧与复氧对不同血管α_1肾上腺素受体收缩效应的影响

本实验观察离体大鼠肾动脉(含α_(1V)亚型)、主动脉(含α_(1B)亚型)和肺动脉(含α_(1V)和α_(1B)亚型)在缺氧与复氧时由α_1肾上腺素受体激动所致收缩效应的改变。结果显示肾动脉在缺氧时pD值增大,最大收缩效应降低,复氧时pD值恢复;主动脉在缺氧时pD值减小,最大收缩效应不变,复氧时pD值不恢复:而肺动脉的改变为上述两者的综合。提示σ_1受体不同亚型在缺氧与复氧时发生的变化不同,这可能是不同血管对缺氧、复氧反应不同的机制之一。

神经肽Y对离体兔脑血管的作用及其内皮依赖关系

神经肽Y对离体兔脑基底动脉的作用表现在:(1)直接收缩;(2)增强组胺的收缩效应;(3)抑制乙酰胆碱和腺苷的舒张效应。作用(1)和(3)不依赖于血管内皮的存在,而作用(2)依赖血管内皮,其机理可能是由于神经肽Y对血管内皮舒张因子(EDRF)的释放或作用具有抑制性影响。

内毒素血症大鼠血管α_1肾上腺素受体及其亚型的改变

内毒素血症大鼠离体主动脉、肾动脉与肠系膜动脉对去甲肾上腺素(NE)的浓度——收缩反应曲线显著右移,最大收缩反应显著降低,CEC对上述反应的影响不变,但硝苯吡啶的抑制作用显著增强,这种增强在主动脉只表现在持续相收缩中,而对快速相收缩的影响不变。NE对内毒素血症大鼠主动脉磷酸肌醇生成的刺激作用以及CEC与硝苯吡啶对上述作用的影响均与对照无显著差别。结果提示内毒素血症大鼠血管平滑肌上a_1受体的数量、两种亚型(a_(1A)与a_(1B))的比例乃至受体激动后磷酸肌醇的生成都无明显改变,但a_(1B)受体激动后继发性细胞外Ca^(2+)进入的途径由正常时的非双氢吡啶敏感性钙通道转变为双氢吡啶敏感的钙通道。

狗鼻粘膜血管α肾上腺素受体亚型分析

采用离体标本收缩功能实验方法显示,狗鼻粘膜血管上的α肾上腺素受体(α受体)主要为α_1受体,包含α_(1A)与α_(1B)两种亚型。以去甲肾上腺素为标准,比较了10种临床上作为抗鼻粘膜充血药物的α受体激动剂对鼻粘膜血管α_1受体的内在活性与相对效率,并比较了去甲肾上腺素与苯肾上腺素对α_(1A)与α_(1B)受体的强度、亲和性与受体储备。

激活ATP依赖性钾通道是CGRP舒血管作用的机制之一

降钙素基因相关肽(Calcitonin gene-related pe-ptide,CGRP)是体内最强的血管舒张物质之一,但对其作用机制尚无定论。本实验采用药理学方法观察阻断ATP依赖性钾通道(K_(ATP)^+通道)对CGRP舒张大鼠腹主动脉与尾动脉作用的影响。

细胞内游离Ca(2+)浓度的调节机制

细胞内游离Ca^(2+)浓度的变化是Ca^(2+)跨细胞膜转运和细胞内钙池摄取、释放等动态平衡改变的结果。Ca^(2+)通过细胞膜上电压依赖性钙通道、受体操纵性钙通道及钙泵、Na^+Ca^(2+)交换等机制实现细胞内外Ca^(2+)转运的调节。细胞内Ca^(2+)主要储存于内质网/肌浆网(ER/SR),可分为IP_3敏感和IP_3不敏感钙池。两者对Ca^(2+)的摄取、释放等机制不同。前者主要通过I_3(1,4,5)P作用于ER/SR上IP_3受体,后者则主要通过Ca^(2+)诱导Ca^(2+)释放(CICR)机制释放Ca^(2+)。在某些种类细胞,CICR在调节细胞生理活动中可能起重要作用。

大鼠心肌缺血与重灌时α_1肾上腺素受体及其亚型的改变

本文采用放射性配体结合方法观察大鼠心肌缺血与重灌时α_1肾上腺素受体及其亚型——α_(1a)与α_(1b)改变。结果显示左冠状动脉结扎后4小时,缺血心肌的α_1受体与^(125)I-BE结合的数量与亲和性不变,但由对照时含有α_(1a)与α_(1b)两种亚型转变为只含α_(1b)一种亚型。离体灌流心脏停灌30min后α_1受体及其亚型均无显著改变,当停灌30min后再重灌15min时虽然α_1受体的数量不变,但与^(125)I-BE结合的亲和性下降,同时也发生α_(1a)亚型向。α_(1b)亚型的转换。

巯基蛋白酶抑制肽促进乳鼠心肌细胞贴壁和生长

观察了鸡巯基蛋白酶抑制肽Ⅱ型(CPI_C-Ⅱ)对培养乳鼠心肌细胞生长的影响,结果显示:80μg/mlCPI_C-Ⅱ在接种后8小时内能使细胞贴壁增加67％。100mg/mlCPI_C-Ⅱ与心肌细胞一起温育24小时后能促进DNA合成增加76％。在促进DNA合成方面还与其他生长因子有协同作用,100μg/mlCPI_c-Ⅱ可使胰岛素的作用提高到135.4％～140.5％,可使0.01ng/ml表皮生长因子EGF促进DNA合成的作用增高123.2％。

血小板释放的一种多肽——神经肽Y

现发现NPY是在大鼠等巨核细胞合成,贮存于血小板,在血小板聚集时释放,血小板上结合位点属于Y-2亚型,释放的NPY 可能作为血小板——血管间的一种传递者,引起血管收缩,心肌抑制和血栓形成。

抗炎药能抑制内毒素休克大鼠血浆CGRP浓度的升高

本实验观察了消炎痛、布洛芬、纳洛酮和吗啡治疗对清醒大鼠注射内毒素5 mg/kg 3 h血浆 CGRP 浓度的影响。结果表明,消炎痛、布洛芬和纳洛酮均明显地抑制休克时血浆CGRP 的升高,同时还明显地减轻休克时的肠道损伤;而吗啡治疗则无明显影响。本实验结果提示:体内炎症介质之一的前列腺素可能是引起内毒素休克时 CGRP 释放增加的重要内源性因子。

原发性高血压病患者血浆神经肽Y浓度的改变及其性别差异

用放射免疫分析方法测定原发性高血压病患者与健康志愿者在平板运动试验前后的血浆神经肽Ｙ（ＮＰＹ）浓度。结果显示，男性患者运动前显著高于对照组（１４５±６与１２８±５ｐｇ／ｍｌ，ｐ＜０．０５），运动后无显著改变；女性患者在运动前与对照组无显著差别（１２４±６与１３２±７ｐｇ／ｍｌ），运动后与男、女对照组均升高。

兔主动脉粥样硬化后反应性的改变

用高胆固醇喂食造成兔主动脉粥样硬化模型,观察粥样硬化主动脉在离体灌流条件下反应性的改变。发现内壁完全为粥样斑块复盖的主动脉对乙酰胆碱(ACh)和降钙素基因相关肽(CGRP)的内皮依赖性舒张反应完全丧失,对去甲肾上腺素(NE)的最大收缩反应降低1.5倍(P<0.01),EC_(50)增大5.7倍(P<0.02),而对非内皮依赖性舒张物质异丙基肾上腺素的反应性没有改变。内壁部分复盖粥样斑块的主动脉对ACh的最大舒张反应降低43%(P<0.01),EC_(50)增大3倍(P<0.05),对NE的反应性也有降低趋势。而对CGRP的舒张反应无显著改变。上述结果提示粥样硬化动脉内皮依赖性舒张反应的丧失或降低可能是它们反应性改变的主要机制,但又不是唯一的机制。

大鼠失血性休克时血浆降钙素基因相关肽的变化

在大鼠失血性休克的不同时期血浆降钙素基因相关肽(CGRP)浓度明显增高,回输血液治疗可使早期休克的平均动脉血压(MAP)和血浆CGRP浓度恢复,但对晚期休克无效,而此时给予地塞米松再回输血液则明显抑制血浆CGRP浓度的增高。