药物临床试验伦理审查质量风险的管理研究

目的:为提高我国药物临床试验伦理审查质量、保障受试者权益提供参考。方法:以风险管理理论为指导,运用文献研究法、专家意见法和层次分析法对药物临床试验伦理审查流程进行梳理,提取并确定影响伦理审查质量的风险因素及其权重,并对我国药物临床试验伦理审查工作提出改进建议。结果与结论:构建的药物临床试验伦理审查风险指标体系包括5个方面共31个影响因素,其中影响药物临床试验伦理审查质量的5个方面的重要性(权重)排序依次为医学伦理委员会的自身建设(0.2635)、审查会议的管理(0.2514)、跟踪审查(0.1945)、审查申请的受理与处理(0.1892)、文件档案的管理(0.1014);权重较高的影响因素包括"讨论投票过程利益冲突人员回避(0.0787)""对方案修改、知情同意修改、严重不良事件等情形及时审查或召开会议讨论(0.0705)""明确伦理审查工作流程及时间并对外公示(0.0598)""统一、规范的审查标准与批准标准(0.0521)"等。建议可通过讨论投票环节利益冲突人员予以回避,对方案修改、知情同意修改、严重不良事件等情形及时审查或召开伦理会议讨论,明确伦理审查工作流程及时间,建立统一、规范的审查标准和批准标准等方式提高药物临床试验伦理审查的质量。

法国BIA 10-2474临床试验事件对我国研究者的启示

目的通过对法国BIA 10-2474临床试验Ⅰ期研究首次人体试验事件的详细介绍,为我国从事创新药物临床试验Ⅰ期研究首次人体试验以及相关临床试验研究的研究者提供一些建议。方法采用案例分析法,以法国BIA10-2474临床Ⅰ期研究首次人体试验事件过程为案例进行了深入的分析。结果与结论对于创新药物临床试验Ⅰ期研究首次人体试验或相关临床试验研究,我国研究者应该重视起始剂量的设计、对终止递增规则做出正确决策以及制定风险控制措施,最大程度地保证受试者的安全,提升整体临床研究水平。

基于药物临床试验质量管理规范对新型冠状病毒肺炎相关临床研究的思考和建议

目的针对现有新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)相关临床试验中出现的若干问题展开思考和讨论,为后续试验的开展及监管实施提供参考。方法结合2020版《药物临床试验质量管理规范》,通过文献研究等方法对现有COVID-19相关临床试验进行研究。结果快速增长的COVID-19相关临床试验,在推动疫苗和药物研发进程,加深学界对于新型冠状病毒致病机理,疾病特征的认识的同时,也暴露出设计缺陷,研究资源浪费,监管困难等诸多问题。结论国家药品监督管理部门与卫生健康委员会应结合各国经验,凝聚专家意见,进一步优化资源分配,通过推动高质量、高效率的临床试验,培养专业性的临床试验人才队伍,促进和健全国家公共卫生应急管理体系。

肺动脉高压新型靶向治疗药物的临床研究进展

目的:了解肺动脉高压(PAH)靶向治疗药物的临床研究进展。方法:以"肺动脉高压""靶向治疗药物""可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激活剂""前列环素受体激动剂""Pulmonary hypertension"等作为关键词,查阅2007-2017年中国知网、PubMed等数据库就PAH新型靶向治疗药物的临床研究进行归纳和总结。结果与结论:随着PAH新治疗靶点的出现,有关PAH靶向治疗药物研究取得了较大进展,主要包括sGC激活剂、前列环素受体激动剂、内皮素受体拮抗剂(ERAs)、酪氨酸激酶抑制剂和Ras homologous(Rho)激酶抑制剂。sGC激活剂Riociguat具有双重作用模式,具有良好的安全性和耐受性,且服用方便;前列环素受体激动剂Selexipag具有高度的受体结合特异性,对其他前列腺素受体无激动作用,可规避由于激动非前列环素受体而导致的副作用;口服活性ERAs Macitentan较传统的ERAs的亲和性更高,组织分布好,药物相互作用少,耐受性提高,与靶向组织结合能力强,副作用少;酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼能够明显改善PAH患者的肺功能,但心功能、达到临床恶化时间和病死率等指标改善不明显,且伊马替尼的不良反应出现了未预期的硬脑膜下血肿;第一代Rho激酶选择性抑制剂法舒地尔具有较强的降低肺血管阻力作用,但尚缺少临床试验研究证实。PAH的新型靶向治疗药物为缓解症状、降低复发率及更好地改善PAH患者的预后提供了希望,但仍需更多的临床证据支持。

益生菌的临床研究进展

目的为益生菌的临床应用提供参考。方法系统检索益生菌临床应用的理论基础、研究进展和临床使用现状。结果与结论益生菌在儿科疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病、心血管疾病、精神疾病、肿瘤中的应用均有较好的有效性与安全性。高质量、大型的临床研究有待进一步开展,以规范和推广益生菌在临床的使用。

日本临床研究协调员行业发展透视和经验借鉴

目的:为我国临床研究协调员(CRC)行业的健康发展提供借鉴。方法:采用文献研究和实地调查研究相结合的方法,对日本CRC行业的发展现状、培训认证和工作模式进行总结,并对我国CRC行业发展提出建议。结果:日本CRC行业逐渐成熟、人员趋于稳定,已建立规范化培训和认证体系,其范围包括对医疗卫生机构、药物临床试验和临床研究等多方面的支持和服务。我国CRC行业应当完善制度建设、开展规范化培训和认证考试、加强研究机构对CRC的直接管理、拓展CRC的临床研究服务业务等。结论:日本CRC行业的制度建设、规范化培训和工作模式等方面的发展经验对我国CRC行业的健康发展有良好的借鉴意义。

基于社区的重点人群肺结核主动发现干预效果评价:多中心前瞻性队列研究

目的评价以社区为基础的结核病重点人群肺结核患者主动发现干预措施的实施效果。方法采用多中心前瞻性队列研究设计,于2013—2015年在全国东部、中部和西部10个省的27个乡镇(社区),对常住人口中的65岁及以上老年人、已知糖尿病患者、已知HIV/AIDS者、既往结核病患者和活动性肺结核患者密切接触者五类结核病发病重点人群,每年开展1次以结核病防治核心信息健康宣教、肺结核可疑症状筛查和胸部X线检查为主要手段的患者主动发现,分析不同筛查手段的敏感度和特异度,以及在结核病重点人群中开展肺结核主动发现策略的效果和影响主动发现贡献率的相关因素。结果在2013—2015年期间,健康教育及肺结核症状筛查的干预完成率分别为97.8%(42684/43654)、91.2%(41732/45768)和88.1%(42441/48178);胸部X线检查的干预完成率分别为86.0%(37538/43654)、81.0%(37070/45768)和75.7%(36483/48178)。重点人群的结核病防治核心信息知晓率从2013年的34.2%(73066/213420)增加到2015年的67.2%(142629/212205),呈逐年上升趋势(Z_(趋势)=215.568,P<0.01)。只采用规划可疑症状和研究可疑症状进行筛查发现肺结核的敏感度较低[分别为11.6%(69/596)和11.7%(70/596)],特异度较高[分别为99.1%(125123/126261)和99.0%(125008/126261)];只开展胸部X线检查和同时进行研究症状筛查和胸部X线检查的敏感度均为90.7%(594/655),特异度分别为94.2%(104004/110436)和93.3%(103062/110436)。在发现的活动性肺结核患者中,三年主动发现的患者占全部发现患者的84.9%(556/655),2013年、2014年和2015年主动发现的贡献率分别为95.7%(244/255)、81.0%(200/247)和73.2%(112/153),呈逐年下降的趋势(Z_(趋势)=-6.403,P<0.01)。多因素分析结果显示,相对于15~24岁年龄组,55~64岁年龄组[OR(95%CI)=7.18(1.59~32.39)]和≥65岁年龄组[OR(95%CI)=13.52(3.31~55.16)]主动发现的贡献率较高;与东部地区相比,在西部地区[OR(95%CI)=2.44(1.38~4.29)]主动发现的贡献率较高。结论在社区结核病重点人群中开展每年1次肺结核患者主动发现干预与未开展相比能明显提高肺结核患者的发现水平,特别是在高年龄组和和西部地区其贡献率较高,但贡献率在三年的实施中逐年降低,因此,对同一类人群是否需要每年都采取主动发现的措施要考虑其贡献率的高低。

2021—2025年北京市昌平区结核病报告发病率模型预测研究

目的本研究对2021—2025年北京市昌平区结核病报告发病率进行预测,为未来当地结核病防治工作的开展提供一定参考。方法利用2010—2020年北京市昌平区结核病报告发病数据和常住人口数计算各年报告发病率;通过时间序列分析、回归模型、灰色模型对2010—2018年数据进行拟合,通过2019—2020年数据进行外部验证;最终拟合全部数据对2021—2025年报告发病率进行预测。结果 3种模型拟合效果均较好,残差均不超过1%。3种模型预测结果均显示,预计到2025年,结核病报告发病率较2015年下降约28.87%~31.21%。结论 3种模型均适用于拟合昌平区结核病报告发病数据,且预计2021—2025年昌平区结核病报告发病情况呈现下降趋势。

欧美与我国的临床试验用药品管理法规、指南及相关要求的比较分析

目的:为完善我国临床试验用药品管理的法规及相关要求提供参考与借鉴。方法:比较国内外临床试验中试验用药品的法规、指南及相关要求的异同点,并以"临床试验""药品管理""pharmacybased investigational drug service"等为关键词或主题词,查询中国知网、万方数据、PubMed、OVID等数据库中近年文献,结合我国目前试验用药品的管理现状,对比分析国内外管理差异。结果与结论:可通过借鉴美国临床试验质量管理规范(Good Clinical Practice,GCP)、欧盟GCP、人用药品注册技术要求国际协调会议(The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use,ICH)GCP等相关法规及美国卫生系统药师协会(American Society of Health System Pharmacists,ASHP)和英国皇家医药学会(Royal Pharmaceutical Society of Britain,RPS)试验用药品管理相关指南,在结合我国国情并遵循GCP及相关法规的基础上,逐步建立并完善成本预算评估制度及相关标准操作规程(Standard Operating Procedures,SOP),从而促进临床试验质量的进一步提升。

吲哚布芬用于预防静脉血栓形成的有效性与安全性的系统评价与Meta分析

目的:评价吲哚布芬在预防静脉血栓形成中的有效性与安全性。方法:在PubMed、Embase、the Cochrane Library、ClinicalTrial.gov、中国知网、万方数据库和中国生物医学文献数据库中检索,纳入吲哚布芬用于预防静脉血栓形成的随机对照试验(干预措施为吲哚布芬单药或联合其他常规用药治疗;对照措施为其他阳性对照药单药或联合其他常规用药治疗),检索时间截至2023年5月。2名评价者按照事先制定的纳入与排除标准筛选文献,提取资料,并对纳入研究的方法学质量进行评价,采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果:最终纳入15项RCT研究,共2164例患者,其中吲哚布芬组1117例,对照组1047例。有效性结局显示,吲哚布芬在心房颤动(AF)血栓预防、骨科大手术后血栓预防和特发性膜性肾病血栓预防方面有足够的循证证据进行Meta分析,结果均不劣于华法林或其他抗凝血药;在AF合并缺血性心脑血管疾病、肾病综合征和下肢浅静脉曲张术后血栓预防方面,吲哚布芬也具有一定的证据,但尚不足以进行定量分析。安全性结果显示,吲哚布芬在预防AF血栓形成中造成出血(RR=0.18,95%CI=0.09~0.38,P<0.00001)和轻微出血(RR=0.17,95%CI=0.05~0.52,P=0.002)的发生率显著低于华法林,差异均有统计学意义。结论:吲哚布芬在预防静脉血栓形成方面已积累了一定的循证证据,其临床有效性不劣于传统治疗方案,在安全性方面更优。

双歧杆菌乳杆菌三联活菌临床应用循证评价

目的探讨双歧杆菌乳杆菌三联活菌临床应用的有效性、安全性和经济性。方法计算机检索The Cochrane Library,Embase,PubMed,CBM及中国知网等数据库中临床应用双歧杆菌乳杆菌三联活菌的相关文献,检索时间为自建库起至2021年4月21日,根据纳入与排除标准提取相关数据并分析。结果共纳入126项研究,临床多用双歧杆菌乳杆菌三联活菌治疗小儿腹泻、新生儿高胆红素血症等儿科疾病,肝硬化、非酒精性脂肪性肝病等肝胆系统疾病,幽门螺杆菌感染、急性胰腺炎等消化系统疾病,支气管哮喘等呼吸系统疾病,且有效性和安全性均较好,但尚无针对该药品使用的经济性评价。结论双歧杆菌乳杆菌三联活菌适应证范围较广,且有效性和安全性均较好,但经济性尚需进一步研究。

注射用伏立康唑与2种注射液的配伍稳定性研究

目的:考察注射用伏立康唑与果糖注射液、转化糖注射液的配伍稳定性。方法:参考药品说明书,取注射用伏立康唑200mg经注射用水溶解并定容至20 m L后,分别与果糖注射液250 m L、转化糖注射液250 m L配伍。在室温条件下,分别于配伍后0、1、2、3、4、5 h观察各配伍液的外观,测定其p H和不溶性微粒数,并采用高效液相色谱法测定伏立康唑的含量。结果:在上述条件下,各配伍液在5 h内外观和p H均无明显变化,粒径≥10μm和≥25μm的微粒数均符合2015年版《中国药典》标准;伏立康唑的相对百分含量呈下降趋势(95.28%~100%),但其变化均在±5%范围内(RSD<2%,n=6)。结论:注射用伏立康唑与果糖注射液、转化糖注射液配伍后,在室温条件下5 h内保持稳定。

微生态制剂在呼吸系统疾病的研究进展及其在新冠肺炎中的应用价值

国家卫生健康委员会和国家中医药管理局发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》指出,对于重症、危重症患者,可以应用微生态制剂。本文通过系统检索,综述了微生态制剂在呼吸系统疾病中的作用机制、研究进展和现有临床循证证据。根据现有循证证据,微生态制剂在非新型冠状病毒肺炎、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病、消化系统及肝脏系统等疾病中应用有较好的有效性与安全性。可考虑微生态制剂在新冠肺炎(COVID-19)患者中使用的可能价值,但其对新型冠状病毒(nCoV-19)的直接作用尚缺乏临床证据。

蛋白酶抑制剂达芦那韦的研究进展

在对新型冠状病毒肺炎患者治疗中,临床专家推荐达芦那韦可有效抑制新型冠状病毒,但目前其还未在相关指南中予以推荐。本文通过对达芦那韦进行文献综述,以期为治疗新型冠状病毒肺炎提供参考。

注射用甘氨双唑钠的药品临床综合评价

目的:从有效性、安全性、经济性、创新性、适宜性和可及性6个维度对注射用甘氨双唑钠进行药品综合评价。方法:系统检索Embase、PubMed、the Cochrane Library、中国知网、中国生物医学文献数据库、万方数据库和NIHR等数据库,通过快速卫生技术评估的方法对注射用甘氨双唑钠的有效性、安全性和经济性进行分析。检索国家药品监督管理局、国家药品监督管理局药品审评中心等专业网站,以及各国药典、药品说明书,对药品的创新型、适宜性和可及性进行分析。结果:临床研究的研究方案为放射治疗联合注射用甘氨双唑钠与单独放疗相比或同步放化疗联合注射用甘氨双唑钠与同步放化疗相比。(1)有效性方面,6项研究结果显示,注射用甘氨双唑钠可显著提高食管癌放疗患者的近期疗效和1~3年生存率;4项研究结果显示,注射用甘氨双唑钠可提高鼻咽癌放疗患者的近期和远期生存率;1项研究结果显示,注射用甘氨双唑钠可提高食管癌同步放化疗患者的近期疗效;另1项研究结果显示,注射用甘氨双唑钠可提高鼻咽癌同步放化疗患者的近期疗效,并减少放疗剂量。(2)安全性方面,注射用甘氨双唑钠已被纳入2020年版国家医保目录。6项研究结果显示,注射用甘氨双唑钠不会增加食管癌放疗患者包括食管炎、白细胞减少、黏膜反应、骨髓移植在内的放疗相关不良反应;3项研究结果显示,注射用甘氨双唑钠不会增加鼻咽癌放疗患者的放疗不良反应;2项研究结果显示,注射用甘氨双唑钠均不会增加食管癌和鼻咽癌同步放化疗患者的不良反应。(3)经济学方面,与单纯放疗相比,加用注射用甘氨双唑钠在食管癌和鼻咽癌人群中均具有经济性。(4)创新性方面,注射用甘氨双唑钠的合成工艺和甘氨双唑钠组合物的制备方法均已获得专利。(5)适宜性方面,注射用甘氨双唑钠质量可控,静脉给药使适宜性有所降低。(6)可及性方面,注射用甘氨双唑钠均为国产药品,注册生产企业供应范围较大。结论:在放疗或同步放化疗基础上加用注射用甘氨双唑钠作为增敏剂,对食管癌和头颈部恶性肿瘤患者具有较好的有效性及安全性。注射用甘氨双唑钠作为放疗增敏剂在食管癌和鼻咽癌人群中的使用具有经济性。

北京市昌平区高等院校新生结核分枝杆菌潜伏感染状况调查及潜伏感染者预防性治疗效果分析

目的:了解北京市昌平区大学新生结核分枝杆菌潜伏感染状况,对其进行预防性治疗并随访结核病发病情况,为昌平区制定学校结核病防控工作策略提供依据。方法:2015—2018年对昌平区9所高等院校的97648名入学新生进行结核菌素皮肤试验(TST)和胸部X线摄片检查,TST试剂采用结核菌素纯蛋白衍生物(PPD);对单纯性PPD强阳性者5769名给予预防性治疗;根据PPD结果及预防性治疗情况分为4组(PPD强阳性预防性治疗组、PPD强阳性未预防性治疗组、PPD阳性组、PPD阴性组)随访观察4年肺结核发病情况,组间率的比较采用χ^(2)检验,影响因素分析采用单因素和多因素Cox回归分析。结果:97648名入学新生PPD强阳性率为6.01%(5873/97648),2015—2018年入学新生PPD强阳性率分别为7.68%(1919/24974)、6.08%(1422/23371)、5.64%(1420/25196)和4.61%(1112/24107),呈下降趋势,差异具有统计学意义(Z=-14.274,P<0.01)。随访4年,PPD强阳性未预防性治疗组肺结核发病率为495.77/10万(17/3429);PPD强阳性预防性治疗组肺结核发病率85.47/10万(2/2340);PPD阳性组肺结核发病率为40.63/10万(7/17230);PPD阴性组肺结核发病率为29.52/10万(22/74530)。PPD强阳性是结核病发病的危险因素(HR=16.83,95%CI:8.94~31.70)。PPD强阳性学生中,预防性治疗是结核病发病的保护性因素(HR=0.17,95%CI:0.04~0.75)。结论:对PPD强阳性者进行预防性治疗可以有效降低活动性肺结核发病率,对控制学校结核病的流行具有重要意义。

药物基因组学引导下华法林应用研究进展

华法林是一种双香豆素类抗凝药物,在全世界范围内已经使用了数十年,尽管新型口服抗凝药逐渐兴起,但是华法林在心房颤动、肺栓塞等疾病治疗中仍然占据不可动摇的重要地位[1-2]。华法林药效受众多因素影响,临床上需要根据国际标准化比值(international normalized ratio,INR)和凝血酶原时间(prothrombin time,PT)来监测用药安全性和有效性。近年,越来越多的临床研究证明遗传因素对华法林药效有重要影响,但是否能够使用遗传信息来指导华法林用药仍然是一个有争议的问题。许多国家的研究者们纷纷开展了前瞻性临床试验,比较传统给药和基因指导给药的优劣性。本综述回顾了华法林药物基因组学主要研究进展,着重讨论一些基因指导给药的前瞻性临床研究,表达对未来临床用药的展望。

我国国家基本药物目录中仿制药参比制剂设立情况研究

目的:研究我国《国家基本药物目录》(以下简称:《目录》)中仿制药参比制剂设立情况,为仿制药参比制剂的遴选提供科学依据。方法:将国家药品监督管理局发布的仿制药参比制剂与《国家基本药物目录》中药品进行匹配,对匹配情况及匹配后特征进行分析。采用描述性分析、卡方检验等方法进行统计学分析。结果:2018年版《目录》中化学药品和生物制品共计417种,其中有112种(27%)无任何对应剂型和规格的参比制剂。在发布的4509种参比制剂中,59%的参比制剂不是基本药物。国内未上市参比制剂具有的剂型和规格数量要多于国内上市的参比制剂(Z=-6.86,p<0.01)。国内上市的682种原研进口参比制剂中,基本药物的比例为13%;国内未上市的3646种原研进口参比制剂中,基本药物的比例为20%。两者差异有统计学意义(χ^(2)=97.7,p<0.01)。结论:参比制剂不断增多,但针对基本药物的参比制剂缺失比例仍较大。参比制剂剂型规格复杂多样,但大部分并未被《目录》囊括。这些特点使基本药物参比制剂的选择和使用面临更大的挑战。

2013-2018年我国7座城市非维生素K拮抗剂口服抗凝药的临床应用现状及分析

目的探寻近年来国内非维生素K拮抗剂口服抗凝药(NOAC)使用情况,并根据结果提出建议.方法从我国7座城市80家医院抽取76292张含有NOAC的门诊处方进行统计分析,并与药品说明书、最新用药指南等循证医学证据进行对比.结果开具NOAC处方患者的平均年龄为69岁,男女比例为1:0.91.处方总量呈逐年上升趋势.上海、北京和广州的处方量占比最大.诊断为心房颤动、下肢深静脉血栓和肺栓塞的处方占比最大,高达32.23%的处方为适应证不适宜或无适应证用药.1.95%涉及利伐沙班的处方和9.22%涉及达比加群酯的处方用法不适宜,其中24张涉及达比加群酯的处方用法需将胶囊打开服用.高龄、肾功能损伤、肝功能损伤及出血诊断的处方比例较低,但多数未标明损伤程度.1张含利伐沙班的处方诊断为风湿性心脏病人工瓣膜置换术后.结论NOAC逐渐被越来越多的患者所接受.处方在药品适应证方面的不合理情况较多.特殊人群剂量调整和禁忌证方面的处方规范性有待加强.

N-乙酰半胱氨酸对呼吸道病毒辅助治疗的研究进展和药学监护

目的:采用文献检索的方法对N-乙酰半胱氨酸辅助治疗呼吸道病毒的研究进行汇总分析,评价其有效性与安全性,对现阶段临床辅助治疗新型冠状病毒肺炎提供理论依据和临床证据。方法:以"乙酰半胱氨酸""N-acetylcysteine""流感病毒"为关键词,系统检索CNKI、万方、维普、SinoMed、Pubmed数据库,筛选文章,提取数据,进行分析。结果:共纳入16篇研究论文,包括动物试验、细胞试验以及案例报道,病毒涉及流感病毒、呼吸道合胞病毒以及腺病毒。N-乙酰半胱氨酸主要通过抑制NF-κB向细胞核的移位和MAPK p38的磷酸化两条途径发挥其抗氧化作用,进而抑制减轻肺组织炎症、肺水肿。结论:相关的细胞研究与动物研究证明N-乙酰半胱氨酸对呼吸道病毒有一定的抑制作用,能够减轻流感和流感样发作。并且由于其良好的祛痰作用,对于新冠肺炎患者症状可能有较好的改善作用。