大分子药物Ⅰ期临床试验风险的控制

通过对大分子药物Ⅰ期临床试验特点,大分子药物Ⅰ期临床试验评价指标的特点,如安全性评价方面、药代动力学以及药效学评价方面、疗效评价方面,以及大分子药物Ⅰ期临床试验风险管理控制实施中受试者管理方面、试验用大分子药物管理方面、大分子药物已识别的和潜在的风险因素三方面的控制要点,结合既往临床试验研究经验展开深入探讨。通过讨论分析,本课题组建议各研究中心能根据实际情况制定风险控制策略,提高风险管控效能,有利于临床试验的顺利实施,提高临床试验试验质量。

洛匹那韦/利托那韦的临床研究现状

洛匹那韦/利托那韦是治疗新型冠状病毒性肺炎(COVID-19)的潜在治疗药物之一。对于COVID-19,洛匹那韦/利托那韦在给药剂量、给药频率、治疗周期、治疗效果等方面均未经过有效确切的验证,对患者尤其是老年人、儿童、妊娠期女性等特殊群体患者,存在可能因用药不合理导致的未知风险。本文就该药的临床研究进行综述,为其在COVID-19的临床治疗中合理用药提供数据支持。

高效液相色谱串联质谱法测定人尿液中左旋苯环壬酯及其代谢物去甲基左旋苯环壬酯的浓度

目的:建立高效液相色谱串联质谱法(HPLC-MS/MS法)同时测定人尿液中左旋苯环壬酯及其代谢物去甲基左旋苯环壬酯的浓度。方法:尿液样品利用自动化固相萃取仪进行处理,提取液直接进样,使用HPLC-MS/MS测定。采用SHIMADZU Shim-Pak XR C8(2.1 mm×50 mm,2.2μm)色谱柱,乙腈-0.5%甲酸水溶液为流动相以,梯度浇脱,流速0.4 mL·min-1,柱温40℃,进样量20μL。电喷雾离子化(ESI),正离子模式多重反应选择离子检测(MRM),左旋苯环壬酯、去甲基左旋苯环壬酯及内标d3-左旋苯环壬酯的检测离子对分别为:m/z 358.2→156.2、m/z 344.2→142.2和m/z 361.0→159.0。结果:尿液中左旋苯环壬酯和去甲基左旋苯环壬酯线性范围分别为10~4000 pg·m L^(-1)和25~8000 pg·m L^(-1),标准曲线的相关系数(r2)均大于0.99。批内、批间精密度及准确度的相对标准差和相对误差均小于15%,尿液基质对左旋苯环壬酯和去甲基左旋苯环壬酯测定无干扰。结论:本研究建立HPLC-MS/MS法同时定量测定人尿液中的左旋苯环壬酯和去甲基左旋苯环壬酯,灵敏度高,特异性强,耗时短,能够快速测定尿液样品,提供准确可靠的分析结果,已成功应用于临床样品的分析。临床研究结果显示,中国健康受试者单次服用1 mg和2 mg左旋盐酸苯环壬酯片后,尿液中左旋苯环壬酯的48 h累积排泄量分别为(0.185±0.150)μg和(0.598±0.352)μg。

高效液相色谱串联质谱法测定人血浆中氢氯噻嗪和氨苯蝶啶的浓度

目的建立HPLC-MS/MS法同时测定人血浆中氢氯噻嗪和氨苯蝶啶的浓度。方法血浆样品用液液萃取进行前处理,用HPLC-MS/MS测定。色谱柱:Waters Atlantis HILIC Silica色谱柱(2.1 mm×50 mm,3.5μm);流动相:5 mmol·L^(-1)乙酸铵水溶液(A)-乙腈(B)=15∶85(v∶v),等度洗脱;流速:0.4 mL·min^(-1);柱温:40℃;进样量:5μL。质谱方法用电喷雾离子化(ESI),正负离子切换模式,多重反应监测(MRM)进行化合物检测,其中氢氯噻嗪及其内标氢氟噻嗪在负离子模式下检测,监测离子对分别为m/z 296.0→m/z 269.0、m/z 330.0→m/z 239.0;氨苯蝶啶及内标d5-氨苯蝶啶在正离子模式下检测,监测离子对分别为m/z 254.0→m/z 237.0和m/z 259.0→m/z 242.0。结果血浆中氢氯噻嗪和氨苯蝶啶线性范围分别为0.5~200 ng·mL^(-1)和0.2~120 ng·mL^(-1),标准曲线的相关系数(r~2)均在0.99~1.00。日内、日间准确度在-15%~15%,精密度均小于15%,血浆基质对氢氯噻嗪和氨苯蝶啶测定无干扰。结论本研究建立的同时定量测定人血浆中氢氯噻嗪和氨苯蝶啶的HPLC-MS/MS方法,灵敏度高、特异性强、耗时短,能够快速测定血浆样品中氢氯噻嗪和氨苯蝶啶浓度,提供准确可靠的分析结果,可用于临床样品的分析。

用生理药代动力学模型预测抗肺动脉高压新药sGC-003在人体中的药代动力学

目的建立并优化sGC-003大鼠和比格犬的生理药代动力学(PBPK)模型,并进行种属外推用于预测sGC-003在人体中的药代动力学特征。方法根据临床前研究,用GastroPlus软件的PBPK模块件建立并优化大鼠和比格犬静脉给药及口服给药的PBPK,比较模拟预测与实测的血药浓度-时间曲线特征及主要药代动力学参数。结果给予大鼠口服1 mg·kg^-1 sGC-003的Cmax及AUC0-t预测值与实测值比值分别为0.99和1.05,给予大鼠口服3 mg·kg^-1 sGC-003的Cmax及AUC0-t预测值与实测值比值结果分别为1.11和1.25,给予比格犬口服0.5 mg·kg^-1 sGC-003的Cmax及AUC0-t预测值与实测值比值分别为1.18和0.71,给予比格犬口服1.5 mg·kg^-1 sGC-003的Cmax及AUC0-t预测值与实测值比值分别为2.56和1.19。结论建立sGC-003大鼠和比格犬的生理药代动力学模型,并在此基础上进行种属外推,预测人体药代动力学特征,为后期首次人体临床试验提供参考。