适应肿瘤个体化治疗需求促进我国分子诊断事业健康发展

目前，恶性肿瘤治疗已进入以分子靶向治疗为代表的个体化治疗时代。靶向治疗显著延长了患者的生存期，减轻了传统化疗相关的毒副反应，改善了生活质量。准确的个体化靶向治疗的前提是针对分子靶点的精确诊断，因此，对我国相关实验室技术人员的培训和检测肿瘤基因技术的规范化统一管理已迫在眉睫。分子靶点诊断最理想的标本来源是患者肿瘤组织（白血病等血液肿瘤例外），但是相当一部分患者由于受各种原因的限制，无法得到满意的肿瘤组织，所以探索其他替代标本来源，如外周血和恶性体腔积液的临床意义备受关注。此外，肿瘤临床分子流行病学研究同样是肿瘤个体化分子靶向治疗的重要研究领域之一。

Y型聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子注射液Ⅰ期临床药代动力学和药效学研究

目的:在化疗后引起的中性粒细胞减少症的肿瘤患者中评价Y型聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子(YPEG-rHuG-CSF)注射液的I期临床药代动力学和药效学。方法:入组肿瘤患者接受剂量相同的3个周期化疗方案,第1周期为筛选周期,对于绝对中性粒细胞计数(ANC)<1.5×109.L-1的患者,第2周期化疗药物给药结束后48 h皮下注射1次5个不同剂量[10(预试验组),20,30,45和60μg.kg-1]的YPEG-rHuG-CSF。第3周期为对照周期,于化疗药物开始给药后48 h,随机每日1次皮下注射150或300μg对照药物(特尔津)直到ANC≥5.0×109.L-1。分析YPEG-rHuG-CSF的安全性、有效性及药代动力学特征。结果:共入组30例患者,5个YPEG-rHuG-CSF剂量组的主要药代动力学参数如下:t1/2分别为(88.6±52),(56.9±11),(71.7±23),(73.9±23)和(77.4±14)h;CL_F分别为:(26.7±21),(19.7±5),(19.5±9),(21.6±9)和(12.4±4)mL.h-1.kg-1;AUC0～t分别为(473.2±380),(1 009.8±245),(1 844.8±1 111),(2 342.2±1 029)和(5 332.6±2 120)ng.h.mL-1。本研究在试验药物给药前及给药20 d内未检测到G-CSF抗体。第2周期除预试验组外4个剂量组的ANC最低点均值分别为3.43×109,3.0×109,2.96×109和3.0×109.L-1,均比第1和第3周期有所提高。结论:给药剂量为20～45μg.kg-1时,药物在人体内呈现线性药代动力学特征;在给药剂量增加到60μg.kg-1时,药物在人体内呈现非线性药代动力学特征。YPEG-rHuG-CSF在体内维持药效时间长,1次注射可有效预防中性粒细胞减少症。

国产盐酸拓扑替康胶囊的安全性及耐受性I期临床研究

目的:观察国产盐酸拓扑替康胶囊的安全性和耐受性,为国人使用该药物推荐安全合理的剂量。方法:计划按3个剂量组爬坡:1.5,1.9,2.3 mg·m-2,连续5 d口服,21 d为一个周期。每个剂量组3～6例,第1个周期受试者均接受拓扑替康胶囊口服,第2个周期d 1给予拓扑替康静脉给药(1.5 mg·m-2),d 2～d 5仍口服给药。在第2周期d 1和d 2按计划时间点采集血样。如果在一个剂量组的3～6例患者中≥2例出现剂量限制性毒性(DLT),将停止剂量爬坡。结果:共入组13例肿瘤患者,完成了1.5 mg·m-2剂量组(n=6)和1.9 mg·m-2剂量组(n=7)后,即达到最大耐受剂量。1.5 mg·m-2剂量组未出现DLT。1.9mg·m-2剂量组出现5例次DLT,主要是骨髓抑制,包括4度血小板减少、白细胞减少和血红蛋白减少。非血液学毒性主要有恶心、呕吐、厌食、乏力和转氨酶升高等,程度均为1～2级。1.9 mg·m-2剂量组发生2例严重不良事件,1例因严重的血小板减少而住院治疗并出组,1例因肿瘤进展出组后死亡。11例可评价疗效者中1例获得部分缓解(PR),5例稳定(SD),5例进展(PD)。11例取得了药动学及绝对生物利用度数据。结论:国产拓扑替康胶囊具有抗肿瘤活性,DLT是骨髓抑制,最大耐受剂量是1.9 mg·m-2,连用5 d,21 d为1周期。该药物在采用1.5 mg·m-2剂量水平时耐受性较好。对于年轻、体质好、既往化放疗程度轻的患者,在1.9 mg·m-2剂量水平值得进一步研究。

表皮生长因子受体基因突变临床检测方法学比较及其影响因素分析

目的 比较临床常用的两种方法检测晚期非小细胞肺癌（NSCLC）表皮生长因子受体（EGFR）基因突变状态结果的差异,探讨福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织切片标本的不同保存方式对DNA数量、质量及对检测结果的影响.方法 收集中国医学科学院肿瘤医院2010年11月至2011年8月晚期NSCLC FFPE组织切片标本150份,分别采用楔形探针扩增阻滞突变系统（ScorpionsARMS）和直接测序法检测EGFR第18、19、20、21号外显子突变状态,分析两种方法检测EGFR基因突变结果的差异,对结果不一致病例收集临床治疗情况及生存数据并进行分析.对其中30份FFPE标本提取DNA并保存于-20℃3年,同样的30份FFPE标本按常规方法保存3年后再提取DNA,比较两种保存方式对DNA的数量、质量及对检测结果的影响.结果 Scorpions ARMS法检测EGFR基因突变的成功率（100％）高于直接测序法（87.3％）,差异有统计学意义（χ^2=20.28,P＜0.05）.两种方法检测EGFR基因突变的一致率为84.7％,一致性较好（Kappa=0.738,P＜0.001）.分析结果不一致病例中5例接受靶向药物治疗后患者的生存情况,与ARMS检测结果一致性相对较好.新鲜FFPE标本提取并贮存于-20℃、3年的DNA与FFPE标本按常规方法保存3年后提取的DNA相比,后者质量相对较差,片段化程度更严重,但两种保存方法获取的DNA的EGFR基因突变检测结果均一致.结论 Scorpions ARMS与直接测序法联合检测结果更为全面、可靠.检测结果不确定的患者应以临床治疗及生存资料支持诊断.FFPE标本提取DNA后低温贮存,更有利于DNA完整性的保存.

套细胞淋巴瘤患者的临床特征及预后因素分析

目的 探讨套细胞淋巴瘤（MCL）患者的临床特征、疗效和预后影响因素。方法回顾性分析2003年8月至2013年6月中国医学科学院肿瘤医院收治的68例MCL患者的临床特征和不同治疗方案的疗效，并进行预后相关因素分析。结果68例MCL患者中位发病年龄58．5岁，男女比例为2．8：1，Ann Arbor分期以Ⅲ-Ⅳ期为主（占86．8％）。首发于淋巴结者56例，累及淋巴结外器官者49例，其中骨髓受侵19例。采用CHOP样方案化疗患者的客观缓解率为80．5％，明显高于采用加强方案化疗的患者（57．9％，P=0．036）。68例MCL患者的中位随访时间为35个月，3年和5年总生存率分别为78．5％和64．1％，中位无进展生存时间为20．0个月，2年和3年无进展生存率分别为41．3％和23．7％。单因素分析显示，Ⅲ-Ⅳ期、IPI评分为3～5分、Ki-67≥30％、乳酸脱氢酶（LDH）水平升高、β2微球蛋白水平升高、伴母细胞转化、受累淋巴结数≥5个、近期疗效评价为无效的患者无进展生存时间明显缩短。多因素分析显示，Ki-67指数、LDH水平和化疗疗效为影响患者无进展生存的独立预后因素。结论MCL多见于老年男性，发病率低，分期较晚，骨髓受累较常见。CHOP样方案治疗MCL比加强方案的客观有效率高，但预后仍较差。