新药研发中定量药理学研究的价值及其一般考虑

定量药理学是利用建模与模拟技术对药代动力学、药效动力学、机体功能、疾病进程和试验过程等信息进行模型化研究的一门科学。其在新药研发中的早期介入和全程参与能够形成模型引导的药物研发模式,以提高研发和科学审评效率,降低研发成本,缩短新药上市时间。本文根据国内外应用实践,阐述了定量药理学在新药研发中的价值、研究特点、应用条件及操作规范,以期作为国内定量药理学研究的专家共识,为定量药理学在我国新药研发中的应用提供参考。

抗焦虑药布格呋喃的药代动力学和药效学研究

目的研究单次和多次服用60或120mg抗焦虑药布格呋喃的药代动力学及药效学特征。方法试验为随机、双盲、安慰剂对照、平行组设计,在布格呋喃60mg组和120mg组分别纳入14名中国健康受试者,男女各7名。每个剂量组中,男性和女性受试者随机接受布格呋喃胶囊或安慰剂治疗的比例均为5:2。受试者在研究第1天给药1次,48h后,在研究第3天起每天2次给药,连续4.5d。在首次及末次给药后,分别按照方案规定的时间点连续采集血液和尿液药代动力学样本至给药后48h,同时进行躯体摆动、选择反应时间、数字广度、视觉类比量表(visual analogue scale,VAS)等药效学测试。结果单次口服60或120mg布格呋喃后,其药代动力学参数的平均值分别为:血浆峰浓度Cmax(37.7±18.4)和(95.8±34.8)ng/ml,零至最后一个可定量时间点血浆浓度-时间曲线下面积AUC0-t为(108±46)和(336±104)h·ng/ml,表观清除率为(581±203)L/h和(367±122)L/h,消除相半衰期t1/2为(10.4±7.1)和(19.8±6.5)h。在每日2次重复给药4.5d后,60mg组和120mg组布格呋喃的平均Cmax分别为(48.5±32.2)和(118.0±20.3)ng/ml,AUC0-t分别为(241±122)和(656±135)h·ng/ml。除VAS清醒度、VAS外在感受和VAS内在感受外,本研究检测的绝大多数药效学指标在单次和多次给药后与其他给药组间的差异均无统计学意义(P均>0.05)。结论每日2次、连续口服布格呋喃约24h后,其血浆暴露水平达到稳态,较单次给药后有2～3倍蓄积。口服60或120mg布格呋喃在健康受试者中的安全性和耐受性良好。研究选用的药效学指标呈阴性,可能与药效学方法验证欠充分相关。

以淀粉样蛋白为靶点的抗阿尔茨海默病药物研发进展

阿尔茨海默病(AD)是以认知功能障碍、精神行为异常和日常生活能力减退为特征的神经退行性疾病,目前已成为威胁老年人健康的"第四大杀手"。AD的典型病理特征为神经元外淀粉样蛋白(Aβ)沉积、神经元内神经原纤维缠结(NFT)和神经元丢失。尽管AD的具体发病机制目前尚不明确,但很多动物实验研究结果均提示,Aβ沉积是引发AD的最主要因素,因此很多研究者均致力于以Aβ为靶点的抗AD药物研发。本文综述了以Aβ为靶点的单克隆抗体药物和小分子药物的具体作用机制和临床研发进展,为抗AD药物的进一步研发奠定基础。