嵌合抗原受体T细胞治疗原发性肝癌临床研究进展

原发性肝癌具有起病隐匿以及早期诊断困难等特点,治疗手段有限且效果不佳。嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法是经基因编辑修饰的T淋巴细胞识别肿瘤特异性抗原并活化T淋巴细胞,发挥肿瘤杀伤作用。CAR-T细胞疗法治疗血液肿瘤取得重大进展,近年来在实体瘤领域也有了很好的临床疗效,尽管CAR-T细胞治疗技术已经从第一代发展到第五代,但在实体瘤领域仍存在诸多挑战。本文将对CAR-T细胞治疗原发性肝癌的机制以及相关研究进展进行全面的综述,包括目前CAR-T细胞疗法治疗原发性肝癌主要的靶点GPC3、AFP、MUC1、NKG2D等,CAR-T细胞治疗与溶瘤病毒,逐渐兴起的免疫检查点抑制剂等联合治疗,以及对以上靶点以及治疗方式的生物学研究、临床前研究和临床研究的回顾,并对CAR-T细胞治疗原发性肝癌面临的挑战及解决措施进行汇总。为未来CAR-T细胞疗法在肝癌领域的临床发展提供参考。

乙型肝炎患者体内滤泡辅助性T细胞的功能特点及临床意义研究

目的 通过分析HBV感染者体内滤泡辅助性T细胞(follicular helper T cell,Tfh)的频率和功能,探讨其在HBV感染中的临床意义。方法 本研究入组HBV感染者36例,包括6例急性恢复期(acute recovery,AR)患者和30例慢性HBV感染者,其中慢性HBV感染者又包括免疫耐受期(immune tolerance,IT)患者10例、免疫活化期(immune activation,IA)患者20例。另外纳入8例健康对照(health control,HC)。通过流式细胞术和多色免疫组化技术比较HC组和HBV感染者外周血和肝内Tfh的表达差异,以及通过单细胞分泌蛋白组芯片检测Tfh的功能特点,并对HBV感染者Tfh的频率与HBV相关临床指标(HBV表面抗原、HBV载量、ALT、AST)的相关性进行分析。结果 IA组外周血中Tfh频率显著高于HC组(1.487%vs.0.876%,t=2.126,P=0.043)和IT组(1.487%vs.0.737%,t=3.144,P=0.004);与外周血一致,肝内Tfh也在IA组患者中富集。外周血中Tfh的频率与肝脏炎症指标ALT、AST水平呈正相关(ALT:r=0.488,P=0.000;AST:r=0.498,P=0.000)。单细胞分泌蛋白组芯片检测Tfh的多功能强度指数(polyfunctional strength index,PSI)在AR组患者中最高(AR组>IA组>IT组>HC组),其中AR组患者分泌TNF-、IL-2和IFN-能力较高、IA组分泌IL-10和IL-17A能力较高、IT期分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和IFN-较高,HC组分泌IL-4较高。结论 肝内与外周血结果一致,Tfh在IA组CHB患者中增多,这可能提示Tfh与肝脏炎症的免疫状态密切相关。进一步功能分析表明Tfh在HBV感染不同阶段分泌的细胞因子不同,其可能倾向于不同的分化表型,其中IA期Tfh倾向于cTfh17类表型,而IT期和AR期Tfh倾向于cTfh1类表型,表明Tfh在HBV感染不同阶段表现出不同的CD4^(+)T细胞极化特征。

药物性急性肝功能衰竭近况

近年来,药物性急性肝衰竭(drug-induced acute liver failure,DI-ALF)的患病率逐渐升高。DI-ALF主要特点是既往没有慢性肝病基础,服药后突然出现肝功能的迅速恶化,同时发生肝性脑病并伴随其他器官功能障碍。本文就DI-ALF的病因、致病机制、临床表现、治疗策略及预后判断方面的研究进展进行综述。

《2021年亚太肝病学会临床实践指南:与免疫抑制治疗相关的HBV再激活》摘译

20世纪70年代,HBV再激活(HBV reactivation,HBVr)在HBsAg阳性和HBsAg阴性但抗-HBs阳性的骨髓增生性和淋巴细胞增生性疾病患者中首见报道。20世纪90年代的前瞻性研究表明,近一半的HBsAg阳性恶性淋巴瘤患者在接受细胞毒治疗时,会出现HBVr导致的肝炎。随着后来更积极的免疫抑制治疗(immunosuppressive therapy,IST)(如异体造血干细胞治疗等技术)的应用,HBsAg阳性的血液恶性肿瘤患者由HBVr导致的死亡逐渐成为一个严重的临床问题。因此,建议对接受细胞毒治疗的HBsAg阳性的恶性肿瘤患者进行密切监测。

沉默减数分裂内切酶1(EME1)抑制肝癌细胞增殖的机制

目的探讨减数分裂内切酶1(EME1)在肝癌组织中的表达及其对肝癌细胞生物学行为的影响。方法筛选TCGA数据库肝癌样本中的差异表达基因。采用免疫组化和Western Blot分析EME1在肝癌组织中的表达丰度。通过短发夹RNA(shRNA)构建慢病毒并感染BEL-7404细胞干扰EME1基因表达,分为沉默组(shEME1)和对照组(shCtrl)。通过实时荧光定量PCR法和Western Blot检测两组EME1 mRNA和蛋白表达水平,Celigo计数法及MTT活性检测细胞增殖率,流式细胞术检测细胞周期,Caspase3/7活性检测细胞凋亡。两组间比较采用成组t检验。结果TCGA结果显示EME1的mRNA表达水平在肝癌组织中是癌旁组织的18.9倍(114.5±153.0 vs 8.0±7.2,t=5.00,P<0.001);EME1的蛋白表达水平在肝癌组织中是癌旁组织的7.0倍(免疫组化检测,8.4±2.6 vs 1.2±0.4,t=7.55,P<0.001)和2.5倍(Western Blot检测,249.0%±35.5%vs 100.0%±77.8%,t=3.02,P<0.05)。慢病毒感染后,相对于对照组,沉默组EME1的mRNA表达水平下降了29.9%(29.9%±0.9%vs 100.0%±3.6%,t=32.82,P<0.001),蛋白表达水平显著下降了35.7%(35.7%±14.9%vs 100.0%±28.9%,t=3.42,P<0.05);细胞计数下降了45.1%(4053±167 vs 8988±477,t=16.91,P<0.001)、细胞活性下降至66.9%(0.518±0.046 vs 0.774±0.022,t=8.74,P<0.001)及细胞克隆形成能力下降至29.0%(75±6 vs 260±9,t=28.92,P<0.001)。与对照组比较,沉默组G1期细胞(49.9%vs 44.0%,t=8.96,P<0.001)比例增多,G2/M期(15.9%vs 17.9%,t=9.13,P<0.001)与S期(34.2%vs 38.1%,t=6.91,P<0.001)的细胞比例减少;Caspase3/7活性增强了1.5倍(145.8%±5.9%vs 100.0%±2.3%,t=12.50,P<0.001)。结论EME1在肝癌组织中高表达,沉默EME1基因可抑制肝癌细胞增殖,促进细胞凋亡。

复方鳖甲软肝片对非酒精性脂肪性肝病肝纤维化的疗效评价

目的评价复方鳖甲软肝片(biejia-ruangan compound,BRC)对于非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)肝纤维化的治疗效果。方法回顾性收集并分析2018年1月—2023年2月就诊于解放军总医院第五医学中心的144例NAFLD患者临床资料,根据治疗方案,将采用单纯保肝治疗的76例患者作为对照组,采用保肝治疗联合BRC治疗方案的68例患者作为治疗组,以治疗6个月后肝纤维化改善率为疗效评价标准。肝纤维化改善定义为肝脏纤维化-4指数(fibrosis-4 score,FIB-4)或天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值指数(aspartate aminotransferase to platelet ratio index,APRI)或肝硬度检测值(liver stiffness measurement,LSM)下降20%及以上。通过多因素分析评价BRC治疗NAFLD的疗效。结果治疗组的FIB-4、APRI和LSM改善率分别为75.6%、69.9%和88.6%,显著高于对照组的24.4%、30.1%和11.4%(P均<0.05)。治疗组总胆固醇水平较治疗前降低(P<0.05),对照组则无明显变化(P>0.05);2组甘油三酯水平治疗前后均无明显变化(P均>0.05)。Logistic回归结果显示,BRC治疗是NAFLD肝纤维化的保护因素,BRC对NAFLD肝纤维化有治疗效果。结论BRC可显著改善NAFLD患者的肝纤维化程度。

北京与银川两家医院耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌的流行特征研究

目的调查研究北京与银川两家医院耐碳青霉烯类肠杆菌(carbapenem-resistance Enterobacteriaceae,CRE)的流行病学特征,为CRE的临床诊治及其传播控制提供依据。方法收集2008年1月至2017年12月间北京地区解放军302医院及银川地区宁夏医科大学总医院的临床标本中分离的CRE,分析其流行趋势、标本来源、病原特点及基因型组成,探讨CRE的流行病学特征。结果两地区10年间分离鉴定出266株CRE,呈上升趋势,北京地区CRE检出率由2008年为0.45%上升到2017年的5.84%;银川地区CRE检出率由2008年的0.26%上升到2017年的3.1%。CRE感染患者以男性为主(159例,59.77%),主要来自重症监护病房(intensive care unit,ICU)70例(26.31%)。北京与银川两家医院分离出CRE的主要标本为痰液(29.4%与26.3%),血液(18.4%与6.5%)和尿液(10.5%与19.7%),血液和尿液标本占比差异显著(P=0.015和0.045)。北京与银川两家医院CRE菌株以克雷伯菌属(66.32%和44.74%)、埃希菌属(20.00%和9.21%)及肠杆菌属(7.89%和36.84%)为主,差异均具有统计学意义(比较P值分别为0.0012、0.0340和0)。266株CRE总体对碳青霉烯类和头孢类抗生素的耐药率较高,对其他类抗生素包括磷霉素和左氧氟沙星的耐药率达到80%以上,对阿米卡星的耐药率近60%;对头孢他啶/阿维巴坦的耐药率为42.86%,耐药率较低的包括替加环素(4.51%)和多黏菌素B(4.14%);北京地区CRE对阿米卡星和左氧氟沙星的耐药率显著高于银川地区。北京地区的blaKPC在克雷伯菌、埃希菌属和肠杆菌属中均占绝对优势(93.75%、61.9%和80%),而blaNDM仅在埃希菌属中检测到;银川地区均以blaNDM基因为主,三个菌属中占比分别为36%、74%和85.71%,两地碳青霉烯酶耐药基因分布差异明显(P=0)。结论北京与银川两地区的CRE菌株流行呈增长趋势,在标本来源、病原特点、碳青霉烯酶耐药基因分布等方面特征鲜明,临床应根据本地区的CRE流行特点采取针对性治疗。

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗肝细胞癌的临床试验研究进展

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂(ICI)在单药或联合治疗肝细胞癌(HCC)的临床试验显示出较好的疗效和安全性,为其临床应用提供有利的科学依据。单药治疗HCC的PD-1/PD-L1 ICI包括纳武利尤单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)和卡瑞利珠单抗(camrelizumab),主要用于肝癌的二线治疗。虽部分HCC患者可以对PD-1/PD-L1 ICI单药治疗产生持久的反应,但总体受益的患者仍然较少。PD-1/D-L1 ICI联合治疗显示出更好的免疫应答和控制。目前,常用的联合治疗手段包括与其他类ICI、靶向药物、放疗、化疗以及介入治疗等联合。与双ICI或ICI和化疗联合治疗相比,酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和PD-1/PD-L1 ICI联合治疗显示出更好的疗效。在安全性方面,联合治疗的不良反应发生率发也高于单药治疗,且更易出现严重或致死性的不良反应。PD-1/PD-L1 ICI单药和联合治疗HBV/HCV相关HCC患者的安全性和有效性正在研究中,同时接受抗病毒药物治疗患者表现出稳定的治疗应答,但HBV/HCV病毒重新激活相关的安全性问题,尚未得出一致结论。

CXCL13/CXCR5信号通路在HBV感染中的研究进展及临床意义

HBV感染是人类面临的重大公共卫生问题,尽管有效的抗病毒治疗可延缓疾病进展,但仍很难实现“临床治愈”的目标。机体的适应性免疫应答在控制和清除病毒的过程中发挥关键作用。新近研究发现,趋化因子配体13(chemokine ligand 13, CXCL13)/趋化因子受体5(chemokine receptor 5, CXCR5)信号通路在调节HBV特异性体液免疫和细胞免疫应答中均发挥重要作用,这或是探索慢性乙型肝炎“临床治愈”的重要靶点。本文就CXCL13/CXCR5信号通路的生物学特点及其在HBV感染中的临床研究进展及意义进行综述。

干细胞治疗终末期肝病的临床研究进展

近年来,随着对干细胞和再生医学领域研究的深入,基于干细胞的组织损伤修复以及免疫调节等生物学功能,干细胞在终末期肝病的治疗作用越来越受到关注。目前,临床上开展的不同来源干细胞治疗终末期肝病临床研究取得了重大进展,在终末期肝病治疗方面展现出良好的效果,其中常用的干细胞是间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)和骨髓干细胞(bone marrow stem cells,BMSCs)。本文就MSCs和BMSCs在治疗终末期肝病的临床研究中的相关机制、研究进展和存在问题进行简述,以期进一步推进干细胞在重症肝病治疗中的应用。

早期血清前S1抗原(PreS1)对干扰素α治疗的HBeAg阳性慢性乙型肝炎儿童HBsAg阴转的预测价值

目的探讨血清前S1抗原(PreS1)水平作为预测干扰素α(IFN-α)治疗48周的HBeAg阳性慢性乙型肝炎(CHB)儿童HBsAg转阴指标的价值。方法纳入2016年6月—2020年1月接受IFN-α治疗48周的88例1~16岁HBeAg阳性CHB患儿,每3个月评估患儿的HBsAg定量(qHBsAg)、HBV DNA定量、ALT等,并采用磁微粒化学发光免疫分析法(双抗体夹心法)检测PreS1水平。根据IFN-α治疗48周终点时HBsAg是否转阴分为转阴组(n=17)和未转阴组(n=71)。计量资料的两组间比较采用Mann-Whitney U检验,计数资料的两组间比较采用χ^(2)检验或Fisher精确检验。用Spearman秩相关检验评估PreS1水平和其他生物标志物之间的关系。用受试者工作特征曲线下面积(AUC)评估不同标志物对IFN-α治疗48周终点HBsAg转阴的预测价值。结果PreS1水平与血清qHBsAg、HBV DNA水平呈正相关(r值分别为0.912、0.535,P值均<0.05)。基线时,PreS1/qHBsAg比值(AUC=0.694)较PreS1水平(AUC=0.530)和qHBsAg水平(AUC=0.514)具有较好的48周HBsAg转阴预测价值。治疗12周的PreS1水平(AUC=0.867,P<0.001)和PreS1/qHBsAg比值下降量(AUC=0.800,P=0.002)均对48周终点时HBsAg转阴有很好的预测作用。治疗24周的PreS1水平、qHBsAg水平和HBV DNA均可有效预测第48周的HBsAg转阴,AUC分别为0.917、0.949和0.762(P值均<0.001)。结论治疗12周时血清PreS1水平和PreS1/qHBsAg比值下降量是预测IFN-α治疗期间CHB患儿HBsAg转阴的候选标志物。

肝豆状核变性ATP7B基因突变的分子机制研究进展

肝豆状核变性,是位于13号染色体上的ATP7B基因突变导致的一种常染色体隐性遗传病。ATP7B基因突变可能会导致其编码的ATP7B蛋白(铜离子转运ATP酶β肽)结构改变及功能受损,使肝细胞的铜转运及代谢发生障碍,引起铜的异常沉积,进而出现病理表现。本文对ATP7B基因及其编码蛋白的结构功能、ATP7B基因突变的类型及其分布、突变对ATP7B蛋白结构和功能的影响进行了归纳梳理,为进一步分析WD致病的分子机制提供参考。

儿童慢性乙型肝炎抗病毒治疗的临床研究新进展

儿童HBV感染的诊治是乙型肝炎领域的关注热点,该文就近年来儿童慢性乙型肝炎的抗病毒治疗现状与进展进行综述,围绕HBeAg阳性慢性乙型肝炎(又称免疫清除期)儿童抗病毒治疗方案选择、HBeAg阳性HBV感染(又称免疫耐受期)儿童抗病毒治疗的必要性和婴儿HBV感染者的抗病毒治疗时机等临床问题,探讨可能影响儿童慢性乙型肝炎临床治愈的相关因素;同时依据我国专家刚刚发表的《儿童慢性乙型肝炎防治专家共识》,提出了相关的诊疗方案,以期为儿童慢性乙型肝炎的抗病毒治疗决策提供科学依据。

HBcrAg在慢性乙型肝炎自然进程及预判肝纤维化逆转中的应用价值

目的评价HBV核心相关抗原(HBcrAg)预测慢性乙型肝炎(CHB)肝纤维化分级及逆转的临床应用价值。方法选取2013年1月-2015年12月解放军第三〇二医院、郑州大学第一附属医院和福州市传染病医院收治的CHB患者,其中HBeAg阳性69例、HBeAg阴性69例。109例Ishak评分≥3的患者接受恩替卡韦治疗72周。收集基线及72周治疗后两次肝活组织标本和血清,检测组织病理及HBcrAg水平。符合正态分布的计量资料两组间比较采用t检验;不符合正态分布的计量资料两组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料组间比较采用χ2检验。相关性分析采用Spearman相关分析法。采用受试者工作特征曲线分析HBcrAg对肝纤维化的诊断价值。结果在HBeAg阳性CHB患者中,血清HBcrAg水平与肝纤维化进程呈负相关(r=-0. 342,P=0. 004);在HBeAg阴性CHB患者中,血清HBcrAg水平与肝纤维化进程及炎症改变均呈正相关(r值分别为0. 439、0. 437,P值均<0. 001)。HBeAg阳性患者血清HBcrAg预测晚期肝纤维和肝硬化的受试者工作特征曲线下面积(AUC)分别为0. 705、0. 701(P值均<0. 05),HBeAg阴性患者血清HBcrAg预测轻微肝纤维化、明显肝纤维化、晚期肝纤维化和肝硬化的AUC分别为0.815、0.815、0.726、0. 675(P值均<0. 05)。经抗病毒治疗后,基线血清HBcrAg高表达组较低表达组更易发生肝纤维化逆转(53. 7%vs 32. 7%,X^2=4. 888,P=0. 027)。肝纤维化逆转患者血清HBcrAg下降差值高于未逆转患者[1. 5(0. 4～3. 2) log IU/ml vs 0. 8(0. 1～1. 8) log IU/ml,Z=-1. 724,P=0. 042]。结论血清HBcrAg可作为预测CHB肝纤维化分级和判定肝纤维化逆转的一项有临床应用价值的新标志物。

CXCR5^+CD8^+ T细胞在HIV感染中的免疫特征及其与疾病进展关系的研究

目的探讨HIV感染者外周血CXCR5^+CD8^+T细胞的频率、功能变化及其与病情进展的相关性。方法收集40例HIV感染者和15例健康对照者,采用流式细胞分析术检测其外周血CXCR5^+CD8^+T细胞频率及IFN-γ和IL-10表达,并分析其与血浆HIV载量和外周血CD4^+T细胞计数的相关性。结果与健康对照组相比,HIV感染组外周血CXCR5^+CD8^+T细胞频率上调(P<0.05),且与外周血CD4^+T细胞计数呈弱正相关(r=0.349,P=0.027),与血浆HIV载量呈弱负相关(r=-0.377,P=0.040);HIV感染者外周血CXCR5^+CD8^+T细胞IFN-γ表达与血浆HIV载量呈负相关(r=-0.514,P=0.002);而CXCR5^+CD8^+T细胞IL-10的表达在HIV感染者中明显上调(P<0.05),与外周血CD4^+T细胞计数呈弱负相关(r=-0.317,P=0.046),与血浆HIV载量呈正相关(r=0.670,P=0.002)。结论 HIV感染者外周血CXCR5^+CD8^+T细胞频率功能变化与疾病进展密切相关。

多种肝脏疾病中隐匿性HBV感染检出率及其S基因MHR免疫逃逸相关突变特点分析

目的分析多种肝脏疾病中隐匿性HBV感染(occult HBV infection,OBI)检出率,并探讨OBI患者HBV S基因主要亲水区(major hydrophilic region,MHR)免疫逃逸相关突变特点。方法回顾性分析2005年1月—2017年12月就诊于中国人民解放军总医院第五医学中心的91037例HBV感染住院患者临床资料,筛选出OBI患者并扩增其HBV S基因序列,分析其HBV S基因MHR免疫逃逸相关突变特点。结果91037例住院患者中OBI总检出率为0.53%(487/91037),急性乙型肝炎患者中OBI检出率最高(9.26%,130/1404),肝硬化患者中OBI检出率最低(0.26%,78/29921)。62例OBI患者组与124例非OBI患者组相比,OBI患者组MHR免疫逃逸相关突变总体检出率显著高于非OBI患者组(59.68%vs.35.48%;P<0.05);OBI患者组MHR多个免疫逃逸相关突变的联合检出率显著高于非OBI患者组(43.55%vs.22.58%;P<0.05);其中,sT118K、sK122R和sV168A 3种单点突变的检出率显著高于非OBI患者组。结论本研究显示临床HBV感染患者中有较高的OBI检出率,而且不同肝脏疾病中OBI检出率不同。此外,HBV S基因MHR的免疫逃逸相关突变与临床实践中OBI的发生密切相关。

基于免疫共沉淀-液质联用技术的新型孕烷X受体配体检测方法的建立

目的:建立基于免疫共沉淀-液质联用技术的新型孕烷X受体(PXR)配体检测方法。方法:在HEK293细胞中转染带有Flag标签的PXR表达载体,裂解细胞后用偶联Flag抗体的微珠(beads)结合并分离细胞中表达的FlagPXR蛋白;以PXR的已知最为公认的配体/激动剂利福平为模型药物,配制1μmol/L利福平溶液,与结合有Flag-PXR蛋白的微珠孵育形成微珠-蛋白-利福平复合物;将微珠从体系中分离出来,用蛋白印迹实验检测复合物中的蛋白质,用液相色谱-质谱联用技术(液质联用技术)检测复合物中的利福平。在此基础上对利福平的作用进行验证,在肝细胞癌细胞Hep G2中检测系列浓度梯度的利福平对PXR转录因子活性的影响。结果:用免疫共沉淀技术从HEK293细胞中分离鉴定得到Flag-PXR蛋白;用液质联用技术检测到蛋白与小分子复合物中的利福平;利福平能够剂量依赖地诱导PXR的转录因子活性。结论:建立了基于免疫共沉淀-液质联用技术的新型PXR配体检测方法。

HBV相关慢加急性肝衰竭TBil水平的合理界值分析

目的探讨HBV相关慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)患者的合理胆红素诊断阈值,以期更为精准地早期诊断。方法回顾性分析解放军总医院第五医学中心2008年9月—2018年9月收治的1232例HBV-ACLF患者,根据基线血清TBil水平分为A组(TBil<205.2μmol/L)和B组(TBil≥205.2μmol/L),比较2组患者临床特征及28 d、90 d、1年及3年生存情况。计量资料两组间比较采用t检验或Mann-Whitney U秩和检验。计数资料组间比较采用χ^(2)检验。使用Kaplan-Meier法分析2组患者的生存率,并应用log-rank检验进行比较。结果2组间年龄(t=3.188,P=0.001)、男性(χ^(2)=33.833,P<0.001)、肝衰竭分型(χ^(2)=39.987,P<0.001)、WBC(Z=6.586,P<0.001)、HGB(Z=4.272,P<0.001)、PLT(Z=3.680,P<0.001)、Cr(Z=4.505,P<0.001)、TC(Z=8.644,P<0.001)、Na(Z=2.335,P=0.020)、白蛋白(Z=2.592,P=0.010)、HBV DNA(Z=3.703,P<0.001)、MELD评分(Z=11.828,P<0.001)、MELD-Na评分(Z=8.410,P<0.001)比较差异均有统计学意义。基线时2组间腹水、GIB发生率比较差异均有统计学意义(χ^(2)值分别为12.036、4.342,P值均<0.05)。28 d内最常见的新发并发症是感染,其次为HE,2组间感染发生率比较差异有统计学意义(χ^(2)=5.294,P<0.05)。A组和B组HBV-ACLF患者28 d无移植病死率分别为21.2%和29.5%[HR=1.473(95%CI:1.151~1.886),P=0.005],均符合ACLF患者短期高死亡率的临床特征(>15%)。尽管两组患者长期病死率存在差异,但生存曲线显示,两组患者无移植病死率在90 d后均无显著上升。结论在INR≥1.5的前提下,不建议将HBV-ACLF诊断标准中TBil水平的界值提高至205.2μmol/L,确保更多ACLF患者早期诊断,从而获得更多救治机会,尽可能实现早期诊断增加救治机会。

替诺福韦酯对阿德福韦酯应答不佳患者的挽救治疗研究进展

阿德福韦酯(adefovir dipivoxil,ADV)作为常用抗HBV治疗药物,与拉米夫定(lamivudine,LAM)、替比夫定和恩替卡韦无交叉耐药,且价格相对低廉,长期以来用于初治患者和LAM耐药患者的挽救治疗。然而由于ADV耐药基因屏障较低且临床用药剂量较低,临床长期应用累积了较多ADV应答不佳患者。替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)作为ADV应答不佳患者的挽救治疗方案之一,对ADV初治应答不佳患者和LAM耐药的ADV应答不佳患者的临床疗效略有差异。然而多项体外研究显示TDF对ADV耐药病毒株抑制作用减弱。ADV应答不佳的患者换用TDF是否会引起或加重肾损害值得临床关注。本文就TDF对ADV应答不佳患者挽救治疗的国内外研究进展作综述,为提高耐药HBV感染防治的管理提供帮助。

慢性乙型肝炎免疫耐受期患者显著肝损伤的列线图模型及其预测价值分析

目的分析慢性HBV感染免疫耐受期(IT-CHB)患者显著肝损伤的高危因素并建立列线图预测模型。方法回顾性分析2002年8月—2017年12月在解放军总医院第五医学中心接受肝活检的382例慢性HBV感染者的资料,按照肝组织是否存在显著肝损伤分为2组,显著肝损伤组(≥G2或S2,n=82)和非显著肝损伤组(n=300)。正态分布的计量数据2组间比较采用独立样本t检验;非正态分布数据2组间比较采用Mann-Whitney U检验;多组比较采用Kruskal-Wallis H检验;计数资料2组间比较采用χ2检验。相关性分析采用Spearman秩相关。采用单/多因素logistic回归方法筛选高危因素,并建立列线图模型,用C-指数、ROC曲线、校准曲线以及Bootstrap法来评价列线图的区分度及校准度。结果2组年龄、HBV DNA载量、ALT、AST、PLT比较差异均有统计学意义(t=-7.071,Z值别为-4.924、-3.693、-6.945、-0.585、-5.723,P值均<0.001)。Logistic回归分析显示年龄(OR=1.074,95%CI:1.043-1.107,P<0.001),HBV DNA载量(OR=0.442,95%CI:0.314-0.624,P<0.001),AST(OR=1.096,95%CI:1.051-1.142,P<0.001),PLT(OR=0.992,95%CI:0.986-0.998,P=0.006)是显著肝损伤的高危因素。基于以上因素建立列线图模型,预测显著肝损伤的C-指数为0.845,并且有拟合度高的校正曲线,其ROC曲线下面积(AUC)为0.845(95%CI:0.795-0.895),显著优于APRI(AUC=0.781,95%CI:0.723-0.840)以及FIB-4(AUC=0.802,95%CI:0.746-0.859)。结论免疫耐受期具有显著肝损伤的患者比例并不少见,基于年龄、HBV DNA、AST、PLT构建的列线图模型具有良好的预测准确性,可用于个体化预测IT-CHB患者的显著肝损伤,减少肝活检,为抗病毒的精准治疗提供参考。