非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验指南解读

2019年12月,我国国家药品监督管理局发布了《非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验指导原则(试行)》,该指导原则主要针对非酒精性脂肪性肝炎伴有显著肝纤维化及代偿期肝硬化(F2~4)的成人患者,介绍了临床试验的终点、总体设计、不同具体研发阶段以及安全性等方面的考虑。同时结合美国以及欧盟的相关指导原则,尝试探讨临床试验与实践的关系。

2018年丙型肝炎研究主要进展

2018年,所有主要的直接抗病毒药物(DAAs)都已经获得批准上市,特别是泛基因型的治疗方案。国际上趋于简化治疗方案和简化治疗监测。同时,国际上更多的特点是治疗方案研究弱化,可及性研究增强。通过政府-社会团体的共同努力筛查发现更多感染者并给予可负担的治疗。我国有多种DAAs获得批准,临床试验进展中,已经有了且还将有更多的方案可供选择。此外,对于儿童感染者以及妊娠和感染的处理将会引起研究者的重视。

核苷酸类似物抗病毒治疗对乙型肝炎肝硬化患者预后影响的荟萃分析

目的了解核苷类似物抗病毒治疗对乙型肝炎肝硬化患者预后的影响。方法检索PubMed、EMBASE、theCochraneCentralRegisterofControlledTrials、中国期刊全文数据库、中国科技期刊数据库（维普）、万方数据化期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库1998年1月至2012年3月公开发表的有关乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗的临床研究，共有7篇文献入选本研究，其中有l项高质量随机对照试验研究，4项队列研究，2项病例对照研究。应用Statall．0版软件对入选的研究进行Meta分析。结果Meta分析显示：（1）肝癌的发生率抗病毒治疗组为6．％（75／1116），对照组为11．2％（76／680），抗病毒治疗组肝癌的发生率明显低于对照组，OR=0．56，95％CI：0．40～0．79，P=0．001；（2）随访结束时的病死率抗病毒治疗组为10．8％（43／398），显著低于对照组的23．6％（78／331），抗病毒治疗随访结束时的病死率显著低于对照组，OR=0．36，95％CI：0．23～0．55，P=0．000。结论核苷类似物抗病毒治疗能显著降低乙型肝炎肝硬化患者肝癌的发生率和病死率。

慢性丙型肝炎患者抑郁症发病率及其相关独立危险因素

目的了解初治慢性丙型肝炎患者汉族人群中,抑郁症发病率及相关独立危险因素。方法有997例符合入选标准慢性丙型肝炎患者纳入了研究。应用贝克抑郁量表对患者进行抑郁评分。根据得分将患者分为两组:得分≥17,为抑郁症组(占16.85%,168/997);得分<17,无抑郁症组(占83.15%,829/997)。用多变量logistic回归分析与慢性丙型肝炎患者抑郁症发病相关的独立危险因素。结果两组在性别组成、婚姻状况、受教育水平、收入水平及是否吸烟等方面差异均有统计学意义(P值均<0.05)。慢性丙型肝炎患者抑郁症发生的独立危险因素:女性[比值比(OR)=3.85,95%可信区间(CI):2.28~6.50,P=0.001];失代偿期肝硬化[OR=2.31,95%CI:1.20~4.48,P=0.013];单身[OR=2.01,95%CI:1.12~3.60,P=0.019];分居[OR=17.39,95%CI:1.64~184.47,P=0.018];离异[OR=3.82,95%CI:1.36~10.74,P=0.011];未受过高等教育[OR=2.04,95%CI:1.22~3.42,P=0.007];低收入[OR=3.94,95%CI:1.38~11.28,P=0.011];中等收入[OR=2.96,95%CI:1.02~8.62,P=0.047];吸烟[OR=3.67,95%CI:2.13~6.31,P=0.001];及曾经吸烟[OR=3.33,95%CI:1.66~6.68,P=0.001]。结论慢性丙型肝炎患者抑郁症发病率相对较高,抑郁症发生相关独立危险因素有女性、单身、分居、离异等婚姻状况、未受过高等教育、低收入水平、吸烟及疾病进展至肝硬化失代偿期,而与丙型肝炎病毒载量及基因型无显著的相关性。

磷酸依米他韦联合索磷布韦治疗慢性丙型肝炎病毒感染的有效性和安全性

目的评估100 mg或200 mg磷酸依米他韦与索磷布韦联合给药12周在基因1型、非肝硬化、初治或以干扰素为基础经治失败的慢性丙型肝炎患者中的抗病毒活性和安全性。方法本研究为多中心、随机、平行、开放、连续给药的Ⅱ期临床试验。采用区组随机方法,以"初治"或"经治"为分层因素,按1∶1比例将患者随机分配到磷酸依米他韦100 mg+索磷布韦400 mg组(100 mg组)或磷酸依米他韦200 mg+索磷布韦400 mg组(200 mg组)中,连续给药12周,停药观察24周。测定受试者HCV RNA水平,对于接受研究药物治疗但未实现持续病毒应答(sustained virological response,SVR)的受试者,监测并说明HCV耐药病毒株的比例及变化情况。研究期间通过监测不良事件、体格检查、安全性实验室检查、12-导联心电图,以及生命体征来评价安全性和耐受性。主要终点是停药后12周时的持续病毒学应答(SVR12)率。分类变量使用描述性统计量,连续变量使用8个要素描述性统计量;采用描述统计法并按照HCV基因亚型及治疗组进行总结;安全性数据都采用描述统计法并按照治疗组进行总结。结果2017年7月31日至2018年9月26日共筛选174例受试者,成功入组129例受试者,127例完成研究。100 mg组64例,200 mg组65例。129例受试者中18.6%是经治患者,所有受试者HCV基因型均为1b型。127例(98.4%)受试者在治疗结束后12周时HCV RNA均低于定量下限[95%可信区间(confidence interval,CI):94.51%~99.81%],其中100 mg组63例(98.40%,95%CI:91.60%~99.96%),200 mg组64例(98.50%,95%CI:91.72%~99.96%),组间差异无统计学意义(χ^2=0.000 2,P=0.989 2)。初治患者105例(98.10%)获得SVR12(95%CI:93.29%~99.77%),经治患者24例(100.00%)获得SVR12(95%CI:85.75%~100.00%)。试验过程中未发生治疗期间病毒学失败(包括突破、反弹和疗效不佳)、治疗结束后复发等情况。基线Sanger测序结果显示,HCV NS5A的Y93位点仅见Y93H/Y或Y93H突变,其总发生率为11.6%(15/129),L31位点仅见L31M突变,其发生率为1.6%(2/129),未见同时存在Y93和L31位点的突变;HCV NS5B基因未见S282位点突变。共100例(77.5%)受试者发生不良事件,未发生与研究相关的≥3级的不良事件或严重不良事件,未出现受试者因为不良事件而终止治疗或导致死亡的情况。结论磷酸依米他韦100 mg或200 mg与索磷布韦400 mg联合给药12周对基因1b型、非肝硬化、初治或以干扰素为基础经治失败的慢性丙型肝炎患者具有良好的疗效和安全性。

造血干细胞移植后新发自身免疫性肝炎临床特点 诊断与治疗

异基因造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)后可出现各种自身免疫性疾病,但新发自身免疫性肝炎(de novo autoimmune hepatitis,de novo AIH)较为罕见。De novo AIH在成年患者中男性多于女性,儿童患者中男女各仅有1例报道,移植至发病间隔为135 d至2年不等,移植前基础病包括急慢性白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征和代谢性疾病等。De novo AIH无特异性症状或体征,主要临床表现为以转氨酶升高为主、伴或不伴黄疸的肝脏生化异常、免疫球蛋白G(immunoglobulin G,Ig G)升高、多种自身抗体阳性,组织学特点为汇管区淋巴浆细胞浸润、界面性肝炎、肝细胞坏死、纤维化等,对激素和硫唑嘌呤反应良好,但有复发倾向。