肾上腺髓质素家系分子的心血管效应及病理生理意义

肾上腺髓质素家系包括肾上腺髓质素(adrenomedullin,ADM)、肾上腺髓质素2(或称中介素,intermedin,IMD)及两者前体原分子的不同剪切片段。近年研究发现,肾上腺髓质素家系前体分子或活性分子内部不同片段间存在相互作用,共同参与心血管系统稳态的调控,在心血管系统疾病的发生发展中发挥着重要的作用。本文拟从肾上腺髓质素家系不同剪切片段的功能多样性、受体的多选择性及受体后信号通路对肾上腺髓质素家系的心血管效应及病理生理意义进行简要综述。

代谢性心血管病变-生物信息学的应用

随着高通量生物学技术在生物医学研究中的广泛应用,生物信息学在生物医学研究中的应用也越来越广泛。在代谢性心血管病变研究中,从DNA到RNA,从蛋白质到小分子,再到系统水平,都能找到生物信息学成功应用的证据。本章将简要介绍DNA、RNA、蛋白质、药物、生物网络等各层面具有代表性的生物信息学方法和工具在代谢性心血管病变研究中的应用。

内源性心血管活性多肽与心房颤动

心房颤动也称房颤(atrial fibrillation,AF)是临床最常见的心律失常之一,随着年龄的增长房颤发病率逐年提高。房颤时心房丧失有效的收缩,导致患者心脏搏出量减少、心肌供血不足、快速心室率和心肌不规则收缩等,可导致心脏扩大、心房重塑和血栓形成,具有较高的致死率和致残率。心血管旁/自分泌的活性多肽通过多种机制参与心血管系统疾病如心力衰竭、心肌梗死、冠心病、高血压和心肌病的进程等。国内外研究已经证实多种心血管活性肽参与房颤的病理生理过程,其中一些活性肽是房颤发病的独立危险因素或者与房颤的治疗效果密切相关。本文结合国内外研究进展,对心房钠尿肽、B型钠尿肽、内皮缩血管肽、Apelin、UrotensinⅡ、松弛素、中介素等心血管活性多肽与房颤的联系进行简要综述。

同型半胱氨酸通过内质网应激反应促进大鼠血管平滑肌细胞钙化

目的研究同型半胱氨酸(Hcy)对大鼠血管平滑肌细胞(VSMC)钙化的影响及其可能的机制。方法Hcy、内质网应激抑制剂4苯基丁酸(PBA)和牛磺酸(TAU)处理VSMC,茜素红染色、钙含量和碱性磷酸酶(ALP)活性测定确定细胞钙化;Western Blot检测其内质网应激相关蛋白表达。结果不同浓度的Hcy(50、100、200和400μmol/L)促进VSMC钙化,与钙化组相比,VSMC钙含量分别增加了2.5倍、4.17倍、5.83倍和8.33倍(均P<0.05),ALP活性分别增加了1.56倍、2.18倍、2.56倍和3.13倍(均P<0.05)。Hcy可以促进内质网应激相关蛋白表达增加,与钙化组相比,给予Hcy后,p-PERK、p-IRE1和ATF6分别升高了37.8%、27.5%和26%(均P<0.05)。给予PBA和TAU后,Hcy所诱导的内质网应激相关蛋白表达增加被抑制,与钙化+Hcy组相比,p-PERK降低64%和76%(均P<0.01)、p-IRE1降低65%和41.1%(均P<0.01)、ATF6降低50%和47%(均P<0.01)、CHOP降低47.4%和39.5%(均P<0.01)、PERK降低58.6%和69%(均P<0.01)、GRP78降低79.5%和72.7%(均P<0.01)。应用内质网应激抑制剂PBA和TAU可抑制Hcy诱导的VSMC钙化,茜素红染色发现钙化结节减少、ALP活性和钙含量降低;PBA和TAU还可抑制Hcy刺激的VSMC由收缩表型向成骨样细胞表型转变,与钙化+Hcy组相比,PBA和TAU处理组SMα-actin分别升高了2.9倍和3.1倍(均P<0.01)、SM22α分别升高了1.8倍和2.3倍(均P<0.01)、OPN分别降低了2.73倍和4.2倍(均P<0.01)。结论 Hcy通过激活VSMC内质网应激反应促进VSMC钙化。

内质网应激和血管损伤性疾病

内质网是动态的膜性细胞器,参与蛋白质的折叠、钙离子稳态的维持和脂质的生物合成。各种干扰内质网功能的病理生理学因素,均可破坏内质网的稳态而触发内质网应激。适当的内质网应激通过激活未折叠蛋白反应促进内质网稳态的恢复,但过度内质网应激则触发内质网相关凋亡途径,参与多种疾病的发生发展。近年研究发现,内质网应激参与动脉粥样硬化、高血压、血管钙化和冠状动脉成形术后再狭窄等多种血管损伤性疾病的病生理过程。本文就内质网应激在血管损伤性疾病发病机制中的研究进展作简要综述。

血管钙化—血管损伤性疾病的共同病理生理基础

专家简介：唐朝枢，北京医科大学第一医院教授，博士生导师，长期从事心血管生理及病理机制方面的科研和教学工作。研究方向：心血管受体与信号转导。曾任国家九七三项目（心脑血管疾病发病和防治基础研究）首席科学家，长期从事心血管生理及病理机制方面的科研和教学工作。任《生理科学进展主编》，兼任《生理学报》、《北京大学学报（医学版）》，《中国动脉硬化杂志》，

Intermedinl-53抑制血管钙化的新机制

血管钙化是动脉粥样硬化、高血压、糖尿病血管病变、血管损伤、慢性肾病和衰老等普遍存在的病理表现。研究发现血管局部旁／自分泌的活性因子在血管钙化的发生和发展中具有重要的调节作用。我们前期工作发现Inte^edin（IMD）可通过上调MGP的表达并增加羧基化MGP水平抑制BMP2信号通路，从而下调Cbfa-1的基因表达，抑制血管平滑肌细胞（VSMC）向成骨样细胞表型转化从而抑制血管钙化[CardiovascRes，2010]；

白细胞介素15的生物学效应

白细胞介素15(IL-15)是近年发现的一种细胞因子,多种细胞和组织均能合成和分泌,尤其在骨骼肌中呈现高表达,是一种新的肌肉因子。IL-15可作用于脂肪和骨骼肌组织,调节糖、脂及蛋白质代谢,参与肥胖、胰岛素抵抗、骨骼肌萎缩的调节;此外IL-15还作为一种重要的炎症因子和抗凋亡因子,参与动脉粥样硬化及肿瘤的发生和发展。深入研究IL-15的生物学效应及病理生理意义对于防治肥胖、2型糖尿病、骨骼肌萎缩以及动脉粥样硬化等具有重要意义。

衰老与血管钙化

血管钙化是指体内钙磷在血管壁的异常沉积,是一个主动的、高度可调节的、类似于骨形成的生物学过程。血管钙化是引起心血管疾病发病率、病死率升高的重要原因,也是危害中老年人身体健康的广泛存在的病理现象。近年研究表明,衰老与血管钙化存在密切关系,衰老可以通过诱导血管平滑肌细胞成骨样转化、内皮细胞释放囊泡、细胞外基质重塑、DNA损伤、炎症反应、磷代谢失衡以及抗衰老因子如Klotho和Sirtuin 1的表达减少而促进血管钙化。

血管外膜旁/自分泌的生物活性多肽及其在血管损伤性疾病中的作用

血管外膜属疏松结缔组织,其组织学构成主要包括外弹力层、滋养血管、神经末梢及周围疏松结缔组织,成纤维细胞是其主要的细胞成分。既往认为血管外膜仅发挥滋养血管、维持血管张力与结构稳态的功能。近年的研究发现血管外膜旁/自分泌多种生物活性多肽,这些生物活性多肽在血管稳态维持和损伤性疾病如动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、高血压、肺动脉高压、血管钙化、血管成形术后再狭窄中发挥至关重要的作用。关注并加强对血管外膜旁/自分泌的生物活性多肽的生物学效应以及在血管稳态维持和损伤性疾病中作用的研究,对于血管稳态的维持和血管损伤性疾病发病机制的认识具有重要意义。

内质网应激与心血管疾病关系的研究进展

内质网是蛋白质折叠、转录后修饰和转运的重要细胞器,对维持细胞稳态具有重要作用。多种内外环境刺激能够引起内质网内错误折叠或未折叠蛋白的积累,即形成内质网应激。内质网应激激活未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR),进而启动一系列下游信号以维持内质网稳态。但持续或过度的内质网应激激活的UPR最终导致细胞凋亡和疾病。近年来,大量研究证据表明,内质网应激参与多种心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)的发生和发展,包括缺血性心脏病、糖尿病性心肌病、心力衰竭、动脉粥样硬化、血管钙化、高血压和主动脉瘤等,是治疗多种CVD的重要靶点。本文就内质网应激激活UPR在多种常见CVD中的调控机制以及内质网应激与CVD关系的研究进展作一简要综述。

跑台运动对高脂饮食诱导的肥胖大鼠腓肠肌肌肉生长抑制素的影响

目的:观察跑台运动对高脂饮食诱导的肥胖大鼠腓肠肌结构重塑及肌肉生长抑制素(myostatin,MSTN)表达的影响。方法:5周龄健康雄性SD大鼠随机分成对照组和高脂喂养组,分别进行普通饲料和高脂饲料喂养,12周后筛选肥胖大鼠16只,随机分为高脂安静组和高脂运动组。跑台训练持续8周,每周5次,每次60分钟,跑速26米/分钟。测定大鼠腓肠肌重量,HE染色观察腓肠肌纤维横截面积,免疫组化方法测定慢肌肌球蛋白重链(myosin heavy chain,MHC)含量。分别采用realtime PCR技术和western blot方法测定腓肠肌MSTN mRNA和蛋白表达。结果:与对照组相比,高脂饮食喂养大鼠体重和体脂显著增加(P<0.01),TG、TC和LDL水平显著升高,HDL水平显著降低(P<0.05)。持续8周跑台运动显著降低大鼠体重和体脂(P<0.01),改善血脂。与对照组相比,肥胖大鼠腓肠肌重量减轻(P<0.05),肌纤维横截面积减小,慢肌MHC显著增多。与单纯高脂组相比,高脂运动组大鼠腓肠肌/胫骨长明显恢复(P<0.01),肌纤维横截面积显著增加,未发现慢肌MHC染色。此外,肥胖大鼠腓肠肌MSTN mRNA和蛋白表达显著增加(P<0.01)。与单纯高脂组相比,高脂运动组大鼠腓肠肌MSTN mRNA和蛋白表达水平显著降低(P<0.01)。结论:8周跑台运动明显逆转了高脂饮食诱导的肥胖大鼠腓肠肌结构重塑,其机制可能与MSTN的表达调节相关。

运动性心肌肥大大鼠心肌肌肉生长抑制素表达的变化

目的:观察运动性心肌肥大大鼠心肌组织肌肉生长抑制素(myostatin,MSTN)表达的变化。方法:16周龄雄性SD大鼠随机分为对照组和运动组,每组10只。运动组进行持续8周跑台训练,每周5次,每次60分钟,跑速26米/分钟。测定两组大鼠心重并计算心系数,HE染色观察心肌细胞横截面积,分别采用real-time PCR技术和western blot方法测定心肌MSTN mRNA和蛋白表达,放免法测定血浆MSTN水平。结果:运动组大鼠心脏重量和心系数显著高于对照组(P<0.05),心肌细胞横截面积增大。运动组大鼠血浆MSTN水平、心肌MSTN mRNA和蛋白表达显著低于对照组(P<0.05)。结论:运动性心肌肥大时,大鼠心肌MSTN mRNA和蛋白表达被抑制,可能通过解除其对心肌生长的负调控作用,促进心肌细胞对运动产生适应性肥大。

Musclin与胰岛素抵抗

Musclin又名Osteocrin,是骨骼肌和骨分泌的一种生物活性因子,其结构与钠尿肽家族存在同源区域。Musclin mRNA的表达受到胰岛素、肾上腺素、胰岛素样生长因子-1以及镉等调节。Musclin主要通过旁分泌或自分泌方式参与机体葡萄糖代谢与脂肪代谢。Musclin与胰岛素抵抗有关,并且参与2型糖尿病和代谢综合征的发病过程。

骨骼和骨骼肌的内分泌功能参与代谢综合征发病

既往认为骨骼和骨骼肌作为支持机体基本结构和参与运动的主要器官,接受神经和体液的调节。近年越来越多的研究证据表明骨骼和骨骼肌具有强大的分泌活性物质的功能,除能以旁/自分泌方式作用于自身外,尚能通过血液循环以远距分泌的方式调节机体能量代谢、炎症反应、内分泌稳态等。更有意义的是骨骼和骨骼肌所分泌的活性物质参与中心性肥胖、胰岛素抵抗、血脂紊乱、高血压和微白蛋白尿的发病,提示骨骼和骨骼肌的内分泌功能在代谢综合征发病中具有重要意义。

Intermedinl-53通过激活AMPK抑制内质网应激减轻心肌肥厚

目的Intermedin（IMD）是近年发现的降钙素基因相关肽家族新成员，具有调节心血管系统功能稳态的作用。本课题在腹主动脉缩窄（abdominalaortaconstriction，AAC）导致高血压心肌肥厚模型上研究IMDl-53在心肌肥厚中的作用和机制。方法腹主动脉缩窄制备大鼠心肌肥厚模型，检测AAC后2．4、8周心脏中IMD及其受体mRNA及蛋白的表达变化；AAC术后24h皮下植入微量渗透泵，

胚胎干细胞磷酸酶的研究进展

胚胎干细胞磷酸酶(embryonic stem cell phosphatase,ESP)是在骨、性腺、胚胎等组织中高表达的一种跨膜受体样蛋白酪氨酸磷酸酶。研究表明ESP可能介导细胞分化以及细胞间相互作用的信号转导,参与成骨细胞以及生殖细胞的分化过程。ESP还能够抑止肿瘤细胞生长、抑制癌症发生。近年的研究发现ESP可通过在成骨细胞中的特异性表达影响骨钙素的活性从而调节胰岛素的分泌和敏感性,提示ESP在骨骼的内分泌功能中起重要作用,并参与骨骼对机体能量代谢稳态的调节。