深切怀念我国组织学、细胞学奠基人马文昭院士

今年是马文昭院士诞辰125周年。一百多年来我国的基础医学事业有了飞速的发展，但我们仍然缅怀我国解剖学界的先驱——马文昭院士。马文昭教授出身贫寒，1886年5月31日生于河北省保定市西关厢一个农民家庭，少年时生活困苦，因家人信仰基督教，所以他曾到教会学校半工半读，

踝蛋白与记忆机械基础理论的研究进展

衰老、缺氧等诱发的记忆缺失极其普遍,因此,探索记忆的产生、存储和检索等机制对于日常生活及临床工作均具重大意义。而记忆的存储及检索或与计算机有相似之处,我们整理了记忆的机械基础-网格编码理论的研究进展。某些疾病(如阿尔茨海默病)或病理状态(如衰老、缺氧)导致的记忆缺失可能与机械敏感蛋白质踝蛋白的折叠异常有关。踝蛋白可以通过结构域状态的改变,以二进制的形式存储或更新机械力微小变化的信息,并引发神经元内配体的重新分配等化学过程,从而动态调节突触活动,将记忆以网格编码的二进制格式储存在大脑中。

缺血性脑卒中与血管性痴呆在发病机制上的联系

缺血性脑卒中造成的脑损伤可以继发认知或行为障碍。研究表明,缺血性脑卒中是血管性痴呆的一个危险因素。涉及共同的病理生理过程及相似的危险因素。在发病机制上存在联系,均包含了内皮细胞功能紊乱及血脑屏障通透性增高。缺血性脑卒中后存在的微梗死、微血管改变、局部神经元萎缩和神经退行性变均可能是继发血管性痴呆的病理机制。但是,两者相关的具体机制仍然未完全阐明。

醉茄素A通过诱导白色脂肪组织褐变抵御高脂饮食诱导的肥胖

目的探索醉茄素A对高脂饮食诱导肥胖的抵抗作用及其作用机制。方法8周龄C57BL/6 J小鼠分为醉茄素A组和对照组,每组10只,高脂饮食(HFD)饲养,分别给予醉茄素A或对照溶剂DMSO腹腔注射,每天测量小鼠体重及摄食量。1周后取材,称量小鼠腹股沟白色脂肪(i WAT)、附睾白色脂肪(e WAT)、腹膜后白色脂肪(r WAT)和肩胛间棕色脂肪(BAT)的重量;取i WAT检测褐变相关因子表达水平;HE染色观察i WAT细胞形态变化。结果醉茄素A组小鼠的体重和各部位脂肪组织重量均显著低于对照组,摄食量无明显变化;Real-time PCR显示,醉茄素A组小鼠i WAT中褐变相关基因表达水平显著提高;Western blotting结果表明,醉茄素A组小鼠i WAT中解耦联蛋白1(UCP1)和过氧化物酶体增殖体激活受体γ共激活因子1α(PGC1α)表达明显增加;HE染色与免疫荧光结果显示,醉茄素A组小鼠腹股沟白色脂肪细胞呈现典型褐变特征,如脂肪细胞多腔室化。结论醉茄素A可能通过诱导小鼠白色脂肪组织褐变抵御高脂饮食诱导的肥胖。

缺氧预处理通过缺氧诱导因子-1α/基质细胞衍生因子-1通路对大鼠血液学相关指标的影响

目的探讨缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)/基质细胞衍生因子-1(SDF-1)通路对缺氧预处理大鼠模型的作用。方法76只成年雄性SD大鼠,通过在低压氧舱(海拔5000 m)和西宁市(海拔2260 m)饲养建立缺氧预处理动物模型,随机分为6组:对照组(Ctrl组),高海拔缺氧预处理1 d组(HHP-1d),高海拔缺氧预处理4 d组(HHP-4d)、高海拔缺氧预处理15 d组(HHP-15d),高海拔缺氧预处理30 d组(HHP-30d),中海拔缺氧预处理组(MHP),其中Ctrl组、HHP-4d组、HHP-30d组与MHP组利用7.0 T小动物MRI,T2加权像(T2WI)观察颅内结构及基底动脉直径,连续性自旋动脉标记(ASL)观察海马区及脑干区脑血流,检测各组大鼠血常规,ELISA检测各组大鼠血清HIF-1α和SDF-1浓度及血浆血小板活化因子(PAF)及P-选择素(SELP)浓度。结果缺氧预处理条件下,颅内结构未见明显异常;基底动脉直径增宽,但无统计学意义;脑干区及海马区脑血流量明显升高,差异具有统计学意义(P<0.05),红细胞及白细胞升高,血小板下降,差异具有统计学意义(P<0.05),其中MHP组红细胞和血小板接近Ctrl组;缺氧预处理组HIF-1α浓度明显升高,SDF-1浓度(除HHP-1d组外)明显升高,HHP-1d、HHP-15d组PAF、SELP浓度明显升高,HHP-4d、HHP-30d组PAF浓度明显下降,HHP-4d组SELP浓度明显下降,差异均具有统计学意义(P<0.05)。结论缺氧预处理可通过HIF-1α/SDF-1通路增加机体氧储备量及免疫防御力,提高脑储备能力并发挥脑保护作用,其中以中海拔(海拔2260 m)饲养30 d预处理效果最佳。

低雌激素状态下大鼠海马及纹状体Nogo-A的表达变化

目的通过实验观察低雌激素状态下大鼠记忆功能的改变以及海马和纹状体Nogo-A的表达变化,阐明Nogo-A在更年期神经退行性变如记忆功能减退中可能发挥的重要作用。方法45只雌性SD大鼠分为假手术组,去卵巢组和去卵巢后雌激素治疗组,每组15只。去卵巢手术后2周开始给予药物治疗。雌激素治疗组于腹股沟皮下注射溶于无菌芝麻油的雌激素[25μg/(kg·d)]。假手术组和去卵巢组给予等量的无菌芝麻油。药物治疗6周后,通过条件恐惧训练实验观察不同组大鼠记忆功能差异,通过免疫组织化学和免疫印迹法观察Nogo-A在3组大鼠海马和纹状体的表达变化。结果与假手术组和雌激素治疗组相比,去卵巢组大鼠出现记忆功能明显减退,其海马和纹状体Nogo-A阳性神经元数量显著增加(P<0.05)。雌激素治疗组大鼠记忆功能明显改善,海马和纹状体Nogo-A阳性神经元数量显著减少(P<0.05),与假手术组差异不明显(P>0.05)。免疫印迹实验结果与上述免疫组织化学结果变化趋势一致。结论低雌激素状态下海马及纹状体Nogo-A表达上调,这可能是更年期妇女记忆功能减退的重要原因之一。

同型半胱氨酸对人主动脉平滑肌细胞HCY-2表达及细胞增殖的影响

目的体外研究同型半胱氨酸(HCY)及叶酸对人主动脉平滑肌细胞(hASMCs)中同型半胱氨酸诱导基因(HCY-2)蛋白表达的影响,以及HCY对hASMCs增殖的影响。方法以免疫组织化学ABC法对体外培养的hASMCs中的HCY-2表达进行形态学观察,并利用图像分析系统对结果进行定量分析;以细胞计数法观察不同浓度HCY对体外培养的hASMCs增殖的影响。结果HCY-2主要表达在hASMCs的胞浆中,其表达强度与培养液中HCY浓度呈正性剂量依赖关系;叶酸促使HCY-2表达增强;不同浓度HCY可影响hASMCs的增殖,细胞增殖数目随HCY浓度增长而增加,当HCY到达1.25 mmol/L时,细胞数目达到最大值,随着HCY浓度的继续增加,细胞增殖呈下降趋势。结论HCY促使HCY-2表达增强;并影响hASMCs的增殖。叶酸对HCY有拮抗作用。

转录因子HOXA5在乳腺癌细胞中的下游信号通路

目的探究转录因子HOXA5在乳腺癌进展中的作用。方法构建过表达HOXA5的稳定转染BT549和SUM159细胞系,在稳转BT549细胞系中利用Transwell检测细胞的转移能力;Western blotting检测上皮-间质转化(EMT)相关蛋白表达水平的变化;平板克隆实验检测细胞的增殖能力;转录组测序技术(RNA-seq)进一步分析HOXA5的调控基因,利用软件Cluster 3.0,Tree View和DAVID生物信息数据库(DAVID Bioinformatics Resources)以及Enrichr分析京都基因与基因组百科全书(KEGG)信号通路,绘制热图(heatmap)。结果 BT549细胞系中,稳定转染HOXA5后的实验组细胞迁移能力显著降低(P<0.001),且上皮标志物E-cadherin蛋白表达水平显著上调,间质标志物N-cadherin,Twist1、Slug蛋白表达水平显著下调;平板克隆结果表明,实验组形成的克隆数目明显减少(P<0.05),克隆大小明显降低。结论 HOXA5通过促进细胞由间质向上皮转化,抑制乳腺癌细胞迁移,并且抑制细胞增殖;HOXA5通过调节糖脂代谢途径调节癌细胞增殖,并且还通过调节细胞运动和黏附相关的基因抑制肿瘤细胞的迁移,通过肿瘤坏死因子(TNF)信号通路发挥抗肿瘤作用。总之,转录因子HOXA5对乳腺癌的发展和恶化起着显著的抑制作用。

阿糖胞苷对肺腺癌细胞凋亡的诱导作用及其机制

目的探讨阿糖胞苷(Ara-C)对人肺腺癌细胞株A549的凋亡诱导作用及其机制。方法Ara-C体外作用于A549细胞,噻唑蓝还原法(MTT法)检测Ara-C对A549细胞增殖的抑制作用;Hoechst33258荧光染色观察细胞核形态学的变化;单细胞凝胶电泳技术(comet assay)测定A549细胞DNA的损伤程度;以Western blotting进一步证明A549细胞发生凋亡。结果Ara-C对A549细胞的增殖有明显抑制作用;观察到特异性的凋亡小体;Ara-C导致A549细胞发生DNA链断裂,并呈明显剂量依赖性增强:Western blotting显示caspase 8,9,3都不同程度被激活,多聚ADP核糖聚合酶(PARP)被剪切降解。结论揭示了Ara-C明显诱导A549细胞凋亡;细胞凋亡通路不仅通过线粒体途径,还通过膜受体途径,两条通路协同作用使凋亡信号增强;提示Ara-C对A549细胞有明显的化疗作用。

蛋白酶活化受体1/4参与大鼠蛛网膜下腔出血后脑内小胶质细胞的活化

目的探讨蛋白酶活化受体1/4(PAR-1/4)对蛛网膜下腔出血(SAH)后大鼠脑内小胶质细胞活化的影响。方法雄性SD大鼠100只,随机分为sham组、SAH+control siRNA组、SAH+PAR-1 siRNA组、SAH+PAR-4 siRNA组以及SAH+PAR-1/4 siRNA组,每组20只。应用血管内插线法建立大鼠SAH模型,治疗组在术后1h脑室注射相应剂量药物。在SAH后6h和24h,观察了各组大鼠神经功能学缺陷、脑水含量和脑内伊文思蓝含量,同时应用免疫组织化学和Western blotting方法检测了脑内肿瘤坏死因子α(TNF-α)和细胞间黏附分子-1(ICAM-1)的表达。结果单独应用PAR-1siRNA或PAR-4 siRNA均可减轻SAH后大鼠的神经功能缺陷并降低血管通透性(P<0.05),同时脑内小胶质细胞TNF-α和ICAM-1的表达也明显下降。联合应用PAR-1和PAR-4siRNA的治疗效果最为显著。结论 PAR-1/4参与了蛛网膜下腔出血后大鼠脑内小胶质细胞的活化,而PAR-1/4 siRNA可通过抑制两者的活性减少炎性因子的产生,具有显著的神经血管保护作用。

低雌激素引发潮热的外周机制

近年来,潮热已成为困扰因各种原因导致低雌激素状态的妇女工作和生活的主要因素之一,严重影响其生活质量。目前国际公认潮热的发生是中枢体温调节热中性带变窄,体温调节系统紊乱所致。既往主要是研究雌激素降低后,引起体温调节中枢功能异常,从而诱发潮热的机制,而较少关注其中枢整合后传出通路的外周体温调节作用方式的变化情况。我们从外周体温调节的3种基本方式,即交感神经系统调节、躯体神经系统调节和肾上腺激素与甲状腺激素分泌调节,对低雌激素状态下的潮热的外周体温调节机制进行综述。

蛛网膜下腔出血后继发性脑血管痉挛的研究进展

蛛网膜下腔出血(SAH)约占所有脑卒中患者的5%,具有极高的致残率和致死率。SAH后继发性脑血管痉挛(CVS)导致流向大脑重要部位的血液中断,进而引起脑缺血,是导致SAH后高致残率和死亡率的主要并发症之一,通常发生在SAH之后的3~12 d,平均持续两周。SAH后CVS的发生机制十分复杂,是多因素、多环节共同参与的过程,主要包括溶血产物产生,血管舒张收缩因子失衡,炎症、信号级联反应的激活及细胞凋亡及相关基因的表达。SAH后CVS的治疗分为介入治疗和药物治疗。有效地预测、预防和治疗CVS将显著提高SAH后患者的生存率及生活质量。我们就SAH后脑血管痉挛的发生机制及治疗措施的研究进展进行简要综述。

更年期潮热的单胺类神经递质学说

潮热是更年期女性最常见的症状,并且其症状与心血管疾病的发生密切相关,严重影响着更年期女性的身心健康,因此,避免和减轻更年期潮热的发生已经成为当今倍受关注的课题。目前,普遍认为潮热是由下丘脑体温调节中枢功能紊乱所致,但其确切的发病机制尚未阐明。最近的研究相继表明,更年期潮热是雌激素与多种神经递质交互作用的结果,其中单胺类神经递质去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺等起到了核心作用,现将其综述如下。

Salvinorin A通过磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B/内皮型一氧化氮合酶通路减轻蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛

目的探讨salvinorin A(SA)能否减轻大鼠蛛网膜下腔出血(SAH)后脑血管痉挛(CVS)及其机制。方法成年雄性SD大鼠(n=97),采用颈内动脉刺破法建立大鼠SAH模型,随机分为假手术组(sham)、SAH模型组(SAH)、溶剂对照组(SAH+DMSO)和给药组(SAH+SA),SA及溶剂DMSO于SAH模型后24 h、48 h及72 h用生理盐水稀释后腹腔注射;SAH后72 h检测大鼠神经功能学评分,HE染色观察颈内动脉的血管内径和血管壁厚度,内皮素-1(ET-1)ELISA试剂盒和一氧化氮(NO)试剂盒检测Willis环血管上ET-1浓度和NO含量,Western blotting检测磷酸化PI3K(p-PI3K)、PI3K、磷酸化Akt(p-Akt)、Akt及内皮型一氧化氮合酶(e NOS)蛋白的表达,免疫荧光染色观察e NOS蛋白的表达位置。结果SAH后72 h,SA能够升高SAH后的神经功能水平,增加SAH后血管内径,降低血管壁厚度,SA降低SAH后Willis环血管上ET-1浓度并升高NO含量;SA能够升高p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt及e NOS蛋白的表达,该作用可以被PI3K抑制剂渥曼青霉素(wortmannin)和e NOS的抑制剂L-NAME所抑制;免疫荧光染色发现,e NOS表达于血管内皮细胞。结论SA能够通过PI3K/Akt/e NOS通路缓解SAH后CVS。

下丘脑弓状核KNDy神经元参与围绝经期潮热发生的机制

潮热是围绝经期女性最常见的特异性症状,严重危害女性的身心健康和生活质量。由于潮热的发病机制尚未明确,且现有的雌激素替代疗法存在诸多局限和禁忌,故探讨潮热的发病机制并寻找新的治疗靶点尤为迫切和重要。近年研究提示,围绝经期雌激素降低时下丘脑弓状核(ARC)中KNDy神经元异常是引起潮热的关键因素。部分学者认为,ARC中KNDy神经元通过调控促性腺激素释放激素及其下游促黄体生成素的脉冲释放参与潮热的发生;而另有学者认为,ARC中KNDy神经元通过调控下丘脑视前区的正中视前核在潮热发生过程中发挥关键作用。我们就上述两种关于ARC KNDy神经元与潮热发生之间的关系及其参与潮热的可能机制进行总结和概括,为探寻诊治围绝经期潮热的新靶点和新方法奠定理论基础。

动脉瘤性蛛网膜下腔出血后神经元损伤机制的研究进展

动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)是脑卒中最严重的表现形式之一。颅内动脉瘤破裂后血液瘀滞在脑蛛网膜下腔,引起多种病理生理改变,包括脑积水、细胞凋亡、血脑屏障功能障碍、血管痉挛、微血栓形成和皮层扩散性抑制,这些机制相互作用并贯穿于整个脑损伤过程。近年来,临床试验逐渐关注a SAH发生后的两个阶段:早期脑损伤(EBI)和延迟性脑缺血(DCI)。这两个时期是导致神经元损伤的主要阶段,并与患者的预后密切相关。我们就近年来蛛网膜下腔出血后脑损伤的机制作一简要总结,主要讨论EBI和DCI在神经损伤中的作用。

亚甲蓝治疗缺血性脑卒中的研究进展

脑卒中作为全球高致死、高致残的疾病,一直被广泛研究。亚甲蓝作为一种被美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗高铁血红蛋白血症和氰化物中毒的药物已有一百二十余年,而在近期研究中发现其具有神经保护作用,并在缺血性脑卒中的动物模型中展现出良好的保护作用。我们就近年来亚甲蓝治疗缺血性脑卒中的研究进行简要综述。

微CT构建人手舟骨骨内血管高精度三维模型

目的通过微CT(micro CT)扫描重建获得手舟骨内血管高精度模型,为临床提供解剖学参考。方法选取3个新鲜上肢,从肱动脉插管并灌注铅丹造影剂,灌注结束24 h后解剖手舟骨。用micro CT扫描,构建手舟骨血管三维模型以观察手舟骨的骨内及骨外血管分布。结果手舟骨表面存在一个连续的"Ⅴ"型血管区,自掌侧桡腕关节远端的韧带附着区到达手舟骨腰部桡侧,进一步折返沿背侧嵴向近端尺侧延伸。手舟骨桡侧腰部的"Ⅴ"型折返点和背侧血管较为密集。手舟骨桡侧远端结节内的骨内血管较为丰富,有3~5支骨内主干血管,来自于桡侧腰部和结节周围的骨外血管。而手舟骨近端尺侧的骨内血管只有1~2支主干血管,且行程较长。舟月骨间韧带内的血管没有发出骨内分支。结论手舟骨表面存在一个连续的"Ⅴ"型的血管区。手舟骨桡侧腰部的"Ⅴ"型折返点和背侧血管较为密集,其骨内分支是手舟骨的主要供血来源。

Nogo-A及其受体在阿尔茨海默病中的作用

Nogo-A是一种重要的髓鞘相关生长抑制因子,在成体动物中枢神经系统损伤再生中发挥了关键的抑制作用。近年来许多研究表明,Nogo-A及其受体NgR可以影响淀粉样蛋白Aβ的代谢,其下游的ROCK激酶可以影响Aβ、tau蛋白的水平以及血脑屏障的通透性,这些均提示Nogo-A及其受体与阿尔茨海默病(AD)的发病机制有着密切的联系。此外,最近的研究还发现了Nogo-A的另外两种受体Pir B和S1PR2,可能为Nogo-A在神经系统疾病中的作用提供新的研究方向。我们将着重阐释Nogo-A及其受体的基本结构和功能的新发现,以及其在AD中的作用等方面的最新研究进展。

Nogo-B受体在恶性实体肿瘤发病中的抑制和促进作用

Nogo-B是网状蛋白家族4的重要成员,广泛表达于中枢神经系统及外周组织。研究显示,Nogo-B能与Nogo受体1(NgR1)、Nogo-B特异性受体(Ng BR)和配对免疫球蛋白样受体B(PirB)3种不同的受体结合,受体通过Rho A/Rho相关蛋白激酶(ROCK)、磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)、磷酸腺苷活化激酶α/肝X受α(AMPAα/LXRα)、细胞外信号调节激酶(ERK)、上皮-间质转化(EMT)以及未折叠蛋白反应(UPR)等多个信号通路,在血管生成、增殖和凋亡以及侵袭和迁移等肿瘤发生和发展过程中发挥抑制和促进的双重作用。了解Nogo-B受体参与肿瘤发病的机制将会为治疗药物的开发提供新的思路。我们将对Nogo-B及其受体的基本结构和表达以及Nogo-B受体信号通路在恶性实体肿瘤发生和发展中的抑制和促进作用等方面的最新研究进展做一简要综述。