神经系统疾病的新药靶点：KCNQ／M-钾通道

电压门控KCNQ（Kv7）K＋通道家族由5个成员组成，分别以同源或异源四聚体形式组装成慢激活和非失活型K＋通道。KCNQ／M-通道（主要是KCNQ2／3）在疼痛传递通路和中枢神经系统呈特异性分布。KCNQ／M-通道通过影响后超极化电位调节神经元的兴奋性，与神经病理痛、癫痫、学习与记忆，

电压门控钠通道Na_V1.7与痛信号的产生

电压门控钠通道NaV1.7选择性高表达在伤害感受性脊髓背根神经节的感觉神经元上,在疼痛电信号的产生、传导和调控中具有重要的生理功能。伤害性感受器上的NaV1.7亦在慢性神经痛和炎症痛的病理生理过程中发挥关键作用。近年来的研究发现,人类遗传性疼痛症(如红斑性肢痛病)与NaV1.7钠离子通道基因SCN9A的某些功能增强型突变相关。最近Cox等首次报道了SCN9A突变将导致人先天痛觉完全丧失,而无痛症患者机体其它功能正常,提示NaV1.7将可能成为有效治疗疼痛而无副作用的一个新靶标。

辅助亚基KChIPs对Kv4钾通道的“钳制”调节作用

快速失活电压门控型钾通道对于神经元兴奋性发挥重要的调节作用,从而影响神经元的功能,如疼痛的信号传导等。拥有四个钙结合位点"EF-hand"的胞浆蛋白KChIPs(Kv channel-interac-ting proteins)属于神经钙感受器(NCS)家族,与Kv4(Shal)的α亚基共组装成为天然复合体,在神经元和心肌分别编码瞬间低阈值A型K+电流ISA(transient subthreshold A-type K+ current)和瞬间外向K+电流ITO(transient outward K+current)。辅助亚基KChIPs与Kv4N端的特异性结合有助于电压门控钾通道四聚体的形成和稳定,从而增加通道向细胞膜表面的转运,并调节通道的失活动力学和恢复速率等。本文基于近期解析出的Kv4N末端与KChIP1的复合晶体结构,着重阐述Kv4钾通道与其辅助亚基KChIPs的相互作用机制。在Kv4N端/KChIP1复合结晶体中,每一个KChIP1分子分别与两个邻近的Kv4N末端相结合,即单个KChIP1同时与周围的两个Kv4相互作用,而形成分子数比为4:4的"钳制"结构。Kv4和KChIPs相互作用的结构机制为基于结构的化合物设计以及治疗膜兴奋性相关疾病提供了基础。