肿瘤免疫治疗PD-1/PD-L1靶向核素分子探针的研究进展

PD-1/PD-L1免疫治疗已成为继放化疗以外治疗多种难治性、复发性肿瘤的一种重要方法,但只有部分患者从中获益。PD-1/PD-L1靶向核素分子探针核医学显像可以无创、实时、重复地进行全身(包括肿瘤及其他组织中)的PD-1/PD-L1表达水平的活体检测,便于:(1)帮助临床筛选获益患者;(2)免疫治疗的疗效评价;(3)动态监测PD-1/PD-L1在治疗过程中的变化,为治疗方案调整提供有力依据。本文将对PD-1/PD-L1靶向核素分子探针的临床前及临床转化研究进行综述,以期为肿瘤免疫治疗的临床应用及进一步研究提供参考。

以间皮素为靶点的肿瘤特异性核素成像研究进展

间皮素(mesothelin,MSLN)是多种肿瘤表面特异性表达的受体蛋白,特别是在以胰腺癌(80%~85%)为首的多种实体肿瘤中高表达,而在正常组织中间皮素的表达仅局限于胸膜、心包膜和腹膜中。通过新型核素标记抗MSLN抗体,可以对多种肿瘤进行特异性成像,对肿瘤早期诊断及预后评价起到重要的作用。本综述以间皮素为靶点,阐述与该靶点相关的胰腺癌等相关肿瘤间皮素靶点诊疗的重要进展,并重点阐述了核素标记的具有MSLN特异性的分子探针在肿瘤临床核素成像中的最新研究进展。

靶向HER2阳性肿瘤的PET/CT分子显像临床研究进展

人类表皮生长因子受体2(HER2)在多种肿瘤组织中均有不同程度表达,曲妥珠单抗,可明显提高HER2阳性乳腺癌、胃癌的总生存时间。目前对HER2过表达的检测方法主要是免疫组织化学染色和荧光原位杂交法,但这种有创性的检查不能作为肿瘤疗效评价的常规检查而多次进行。靶向HER2的PET/CT分子显像,有望实时、无创监测全身病灶的HER2表达情况。目前靶向HER2的PET/CT分子显像主要包括核素标记抗体显像、核素标记亲和体显像、核素标记抗体片段及纳米抗体显像。靶向HER2的PET/CT显像可用于监测全身病灶的HER2表达情况,监测HER2表达的异质性,可用于原发乳腺癌HER2阴性患者阳性转移灶的筛选,同时也可用于靶向治疗的疗效预测。长半衰期核素铜、锆(^(64)Cu、^(89)Zr)标记完整抗体可直接评估HER2结合Trastuzumab的情况,但其血液药代动力学较慢,血液清除率较慢,需较长时间点的显像,辐射剂量较高。短半衰期核素(^(68)Ga)标记亲和体显像、抗体片段及纳米抗体显像,由于其分子量小,生物分布快,注射药物后可短时间内显像(1～4 h),增加了患者的便利性,可重复显像,亲合体由于与抗体结合位点不同,可用于靶向治疗显像,另外其辐射剂量较低,可能更适于临床应用。

^(64)Cu-NOTA-Herceptin的设计、活性测定及肿瘤靶向分子显像研究

利用双功能螯合剂2-[(4-异硫氰基苯基)甲基]-1,4,7-三氮杂环九烷-1,4,7-三乙酸(NCS-Bz-NOTA)对Herceptin单抗表面的氨基进行修饰获得了NOTA-Herceptin,通过基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF)对该偶联物进行了表征.利用酶联免疫吸附测定了偶联前后Herceptin抗体效价的改变.利用新型正电子核素^(64)Cu标记,获得可用于肿瘤放射靶向精准诊疗的^(64)Cu-NOTA-Herceptin探针,其标记率为90%,放化纯度>98%,比活度185 MBq/nmol.分别进行了该探针在HER2过表达胃癌细胞NCI-N87及HER2低表达胃癌细胞BGC823等肿瘤细胞中的摄取实验,测定了该探针的肿瘤特异性.建立了荷人胃癌BGC823裸鼠模型,通过微型正电子断层显像(Micro-PET)设备观察了探针在模型动物体内的代谢情况:在静脉注射7.4 MBq^(64)Cu-NOTA-Herceptin探针后,分别于4和60 h进行正电子断层显像(PET)的显像,观察到其在肿瘤部位的摄取有所富集,且随着代谢时间的延长,肝脏部位摄取得到明显降低.研究结果表明,^(64)Cu-NOTAHerceptin探针有望应用于肿瘤放射性靶向诊疗.

肽受体放射性核素治疗中国晚期胃肠胰神经内分泌瘤患者的前瞻性Ⅱ期临床研究

目的前瞻性研究肽受体放射性核素(177Lu-Dotatate)治疗中国晚期胃肠胰神经内分泌瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor,GEP-NET)患者的有效性和安全性。方法本研究为前瞻性、单臂、单中心Ⅱ期临床研究,纳入2018年2月至2023年5月北京大学肿瘤医院收治的入组分化良好、生长抑素受体阳性、经过治疗进展的晚期GEP-NET患者32例。入组的患者均接受每8~12周1次,每次150~200 mCi的177Lu-Dotatate治疗。主要研究终点为客观缓解率(overall response rate,ORR)和安全性,次要研究终点为无进展生存(progressive free survival,PFS)时间。结果32例患者接受177Lu-Dotatate的平均累积剂量为(623±171)mCi,其中2例患者无法评价疗效(1例失访,1例未完成治疗)。在可评估疗效的30例患者中,ORR为53.3%,疾病控制率为93.3%,中位PFS时间为24.5个月(95%CI为17.0~31.9个月),中位总生存时间未达到。除2例(6.7%)患者出现3级血液学毒性,其余患者均未出现≥3级不良事件。结论肽受体放射性核素治疗中国晚期GEP-NET患者有效率高,且安全性良好,是一种十分有前景的治疗手段。

靶向核素探针指导乳腺癌临床诊疗研究进展

乳腺癌作为异质性很高的恶性肿瘤,以正电子发射体层成像(positron emission tomography,PET)和单光子发射计算机体层成像(single-photon emission computed tomography,SPECT)为基础的分子功能成像能为乳腺癌的精准诊断提供重要依据。临床最常用的显像剂^(18)F-FDG对于乳腺癌的显像存在一定局限性,因此对于新型核素探针的研发如火如荼,包括原位肿瘤成像和远处转移病灶的成像。本文综述了放射性标记探针在乳腺癌诊断和治疗中的最新进展,重点关注靶向肿瘤细胞表面特异性靶点和新近发现的肿瘤微环境靶点,并分类描述了其在临床应用中的实际效果。

单域抗体在肿瘤分子影像学中的研究进展

单域抗体(single-domain antibody, sdAb)是一种从骆驼科动物血清中提取的仅具有重链的抗体的可变区。单域抗体具有易表达、水溶性好、稳定性强、免疫原性弱等特点。与常规抗体相比,单域抗体在组织中的穿透率更高,并且能够通过肾脏被快速清除,使其能被理想地应用于各种生物技术和肿瘤临床治疗。单价sdAbs可以与放射性同位素、荧光染料、生物素、磁珠、亲和基质等化学物质偶联形成复合型分子偶联的sdAbs,可用于多种模式的在体肿瘤成像,在基础研究、探针开发等领域有着广阔的应用前景。本文就单域抗体的分子特征和其在肿瘤分子影像学中的应用进行综述。

^124I标记的抗程序性死亡蛋白配体-1单域抗体靶向肿瘤免疫显像的初步研究

目的利用正电子核素^124I对人源化抗程序性死亡蛋白配体-1(programmed death ligand-1,PD-L1)的重链抗体的Fab段Nb1756进行标记并合成分子探针,通过系列基础实验评价该分子探针对于PD-L1检测的有效性和特异性。方法采用2-溴代丁二酰亚胺标记^124I,获得^124I-Nb1756分子探针并进行质量控制,分析其标记率、放射化学纯度和体内外稳定性。建立结肠癌LOVO荷瘤裸鼠模型,借助Micro-PET/CT设备,评价^124I-Nb1756在上述模型动物体内和肿瘤中的分布及代谢情况。结果^124I-Nb1756标记率>99%,放射化学纯度>99%,放射化学产率为75%~80%,比活度约为11.1 MBq/nmol。Micro-PET/CT显示该分子探针在肿瘤病灶中特异性摄取,肿瘤病灶中分子探针的聚集随着时间的延长而增加。结论^124I-Nb1756分子探针制备过程简便且标记率高,该分子探针能够特异靶向肿瘤病灶中的PD-L1,并可对肿瘤进行长时间显像观察,可为选择肿瘤治疗方案提供一定帮助。

腹部纤维母细胞/肌纤维母细胞性肿瘤的PET/CT影像学特点及其应用价值

目的分析腹部纤维母细胞/肌纤维母细胞性肿瘤的PET/CT影像学表现,提高对该少见病的认识。方法搜集经手术或穿刺病理证实的腹部肌纤维源性肿瘤28例,分析其PET/CT表现。统计学方法采用独立样本t检验、方差齐性检验。结果 (1)中间型组有侵袭性纤维瘤病13例、孤立性纤维性肿瘤10例、肌纤维母细胞肿瘤3例;恶性组有纤维肉瘤2例。16例位于腹腔内、12例位于腹膜后,平均直径为12.4 cm。(2)PET/CT发现病灶以局部脂肪浸润或脏器浸润为主,所有病例均无淋巴结转移,3例出现远处转移。(3)侵袭性纤维瘤病、孤立性纤维性肿瘤、肌纤维母细胞肿瘤、纤维肉瘤的SUVmax均值分别为4.9、3.6、5.6和17.9,前三组(中间型)之间差异无统计学意义,但明显低于纤维肉瘤(恶性)。结论 PET/CT有助于提示腹部纤维母细胞/肌纤维母细胞性肿瘤的术前TNM分期;SUVmax值有助于肿瘤恶性程度的判断。

新型固体靶核素89Zr的制备、标记和临床前应用研究进展

利用正电子核素标记抗体进行PET免疫显像是筛选适合抗体靶向治疗的重要方法,正电子核素锆-89(89Zr)由于其较长的半衰期使其成为PET免疫显像的理想核素,同时89Zr核素还可用于制备纳米粒子、微球等,其在临床上的应用越来越广泛。本文对固体靶核素89Zr的制备、标记以及临床前应用等进行调研,了解国内外89Zr的制备方法和工艺,探索先进的标记方法,并讨论其在肿瘤临床诊疗的应用价值。

核医学18F-FDG PET/CT报告书写规范

随着正电子发射计算机断层显像/计算机断层显像(positron emission tomography/computed tomography,PET/CT)临床应用的增加,氟-18标记氟代脱氧葡萄糖(flurodeoxyglucose,18F-FDG)PET/CT的诊断作用得到了临床的广泛认可。18F-FDG PET/CT报告是核医学医师与临床医师之间的主要沟通方式,报告的内容可以体现影像医师在医疗过程中的作用,作为制订诊疗方案的依据,并作为提供医疗服务的法定证据,用于证明医疗的必要性。因此,重视报告的质量非常必要。由于这种融合成像模式的复杂性,书写一份高质量的18F-FDG PET/CT报告具有一定的挑战性,需要影像诊断医师同时具备多种影像技术能力和一定的相关临床知识。

核医学单光子显像报告书写规范

单光子发射计算机断层显像(single photon emission computed tomography,SPECT)或单光子发射计算机断层显像/计算机断层显像(single photon emission computed tomography/computed tomography,SPECT/CT)是目前核医学装机最多、应用最广的设备。单光子显像已成为广受临床认可的常规检查项目,为临床诊疗提供重要信息。单光子显像报告是核医学医师与临床医师沟通的重要文书。报告的内容既是制订诊疗方案的重要依据,也是证明医疗必要性的法律文书。报告的质量代表着报告医生和科室的诊断水平,反映了报告医生归纳总结、诊断思维、文字修养和责任心。因此,重视报告的过程和质量非常必要。

68Ga-DOTA-生长抑素受体PET/CT神经内分泌肿瘤显像操作指南

本指南针对神经内分泌肿瘤患者提出68Ga-DOTA-生长抑素受体PET/CT检查的临床适应证、核医学医务人员岗位要求、检查操作规范、报告处理、质量控制及显像过程中的辐射安全问题,为临床进行68Ga-DOTA-生长抑素受体PET/CT检查提供相应操作规范,为各种影像学表现提供合理解释和标准的诊断报告。

分子影像引导肿瘤免疫治疗新进展

随着肿瘤学、免疫学、影像学研究的发展,免疫治疗已成为继肿瘤传统治疗方法(化学治疗、手术治疗及放射治疗)后的又一种重要的肿瘤治疗方法。其中细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)和程序性死亡分子1及其配体(PD-1/PD-L1)信号通路是近年来肿瘤免疫治疗研究的热点。目前的CTLA-4和PD1/PDL1药物能够特异性作用于T细胞,增强机体活化T细胞的免疫杀伤功能,在肿瘤治疗中取得了"突破性"的效果。但是,并不是所有的患者都对肿瘤免疫治疗有疗效响应,通过核素标记免疫治疗药物分子并利用分子影像学方式进行实时、在体的检测,能够为患者筛选、疗效检测、治疗方案优化、预后评估提供新方法。本综述以目前已有的核素标记免疫治疗药物临床分子显像为基点,阐述了近年肿瘤免疫治疗领域的巨大改变,并对分子影像引导肿瘤免疫治疗发展趋势进行展望。

碘-124的生产、标记及在肿瘤PET分子影像的应用

^(124)I是一种半衰期较长的正电子核素(T_(1/2)=4.2 d),由于其生产工艺要求较高、复杂的衰变纲图以及辐射出的超高能量γ射线,在过去很长一段时间里限制了其临床应用。如今,随着回旋加速器生产核素技术的进步及正电子发射型计算机断层显像(PET)技术在肿瘤及药物药代动力学等研究中应用不断拓展,使得^(124)I核素标记的化合物成为具有应用价值的核医学PET分子探针。本文主要对^(124)I正电子核素的核性质、生产方式、常规标记方法以及在PET分子影像方面的临床应用进行阐述。

肿瘤患者TNM分期与焦虑和抑郁及社会支持度的相关性分析

目的探究肿瘤患者TNM分期及焦虑、抑郁情况和社会支持度,并分析其相关性,为肿瘤患者后续诊疗提供依据。方法选取2020年1—5月于本院行PET-CT检查的肿瘤患者101例作为研究对象,根据肿瘤TNM分期分为原位癌组(T,n=32)和转移组(n=69),转移组进一步分为淋巴转移组(N,n=29)和远端转移组(M,n=40)。采用方便抽样法对肿瘤患者进行问卷调查,包括医院焦虑、抑郁量表(HAD)和社会支持度量表(SSRS)。分析肿瘤TNM分期与焦虑、抑郁情况和社会支持度的相关性。结果原位癌组主观支持分、利用率得分、社会支持总分均高于转移组,原位癌组焦虑、抑郁评分均低于转移组,差异有统计学意义(P<0.05);肿瘤分期与主观支持分、利用率得分、社会支持总分呈负相关,差异有统计学意义(r=-0.36、-0.25、-0.38,P<0.01)。肿瘤分期与焦虑、抑郁程度呈正相关,差异有统计学意义(r=0.35、0.38,P<0.01),淋巴转移组主观支持分、利用率得分、社会支持总分得分均高于远端转移组,且焦虑、抑郁评分均低于远端转移组,差异无统计学意义。结论肿瘤患者存在焦虑、抑郁的风险,患者发生转移的风险大小与患者焦虑、抑郁情况和社会支持度显著相关,而肿瘤患者是否发生远端转移与焦虑、抑郁情况和社会支持度无明显相关性,因此,应加强肿瘤患者的心理护理,尤其是确诊初期,提高患者生存率。

功能化PSMA在前列腺癌核素靶向治疗中的研究进展

前列腺癌(PCa)是男性生殖系统发病率最高的恶性肿瘤。研究证实,前列腺特异性膜抗原(PSMA)是一种有效的前列腺癌诊疗靶点。治疗核素177Lu/90Y标记的抗PSMA小分子/多肽/单抗表现出重要的抑癌活性,但也产生腺体、骨髓的特异性摄取和肾脏的非特异性摄取带来的正常器官损伤。而且小分子/多肽易于经循环系统清除,基于小分子/多肽的放射性靶向治疗往往需要较高剂量或频繁给药,导致在抑制肿瘤的同时,也产生难以预料的器官毒性。放射性核素靶向治疗依赖于将放射性核素传递到肿瘤表达的受体,但配体与受体结合容量有限。为提高核素的使用效率,延长核素治疗型PSMA分子探针的体内代谢,增加靶/非靶比值,对PSMA分子探针进行功能化修饰以期改善药代动力学行为的研究已经取得了巨大进展。本文就近年功能化PSMA分子探针在前列腺癌核素靶向治疗中的临床转化及临床研究展开综述。

分子影像引导HER2阳性肿瘤诊疗新进展

HER2既是靶向治疗的预测因子,又是明确的疗效预后因子,HER2阳性肿瘤恶性度高、侵袭性强,转移和复发早、患者预后差。因此,对肿瘤患者HER2状态的准确评估是提高疗效的关键,明确在体HER2状态至关重要。然而HER2状态在恶性肿瘤的靶向治疗中表现出高度异质性,IHC/FISH等经典方法均无法实现在体、实时、动态监测HER2表达状态,并且无法精确定位,难以达到HER2高表达肿瘤早期诊疗和精准治疗的要求。随着分子影像学的飞速发展,快速、精准、无创、有效评价肿瘤免疫治疗药物效果的分子探针出现,将能够成为解决肿瘤异质性问题的关键。本综述以目前已有的HER2分子探针为起点,对分子影像引导肿瘤靶向治疗发展趋势进行分析。

北京市核医学2019年基本情况调查分析

目的全面了解北京市医疗机构核医学发展现状,为国家相关主管部门合理配置医疗资源和制定相关医疗政策提供参考数据。方法采用问卷调查形式,对2019年北京市拥有核医学相关科室的医疗单位进行调查。调查问卷的发放采用现场当面呈送与电子邮件相结合的方式。调查内容包括医疗机构或科室的概况、业务设置、影像设备规模、科室人员、诊疗工作量、放射性药物使用许可证、承担教学科研情况等信息。结果2019年北京市从事核医学的医疗单位有39家,大部分集中在三级医院(87.2%,34/39)。有核医学相关科室40个,其中1家单位拥有1个独立的核医学科和1个独立的PET/CT中心。科室总建筑面积为35000 m^(2),从事核医学相关工作人员596名,但核医学物理师、化学师依然较少。在40个科室中,设置门诊30个(75.0%)、开展核素治疗28个(70.0%)、开展单光子显像37个(92.5%)、开展正电子显像16个(40.0%)。拥有大型核医学影像设备83台,其中PET/CT 21台,配置安装规模显著提升。2019年大型影像设备共显像232838例次,开展核素治疗的单位有28家,总治疗数为7760例次,但开展的常规核素显像项目较为单一,核素治疗项目较少。40个科室全部拥有放射性药品使用许可证,其中5个科室具有Ⅳ类放射性药品使用许可证(12.5%);有12个北京市核医学住院医师规范化培训基地,29个有教学任务,在研的基金项目106项。结论目前,北京市核医学科室体系已初具规模,规划管理也初见效果,但仍需进一步加强专业人才队伍建设,重视新型放射性药物的研发与临床转化。

构建肿瘤免疫治疗PD-L1靶向PET分子探针^68Ga-NOTA-WL12及生物学观察

目的构建程序性细胞死亡受体1(PD-1)靶向^68Ga-NOTA-WL12分子探针,观察其生物分布,评价可否用于检测肿瘤PD-L1表达。方法在60℃、pH 4.5条件下,以放射性核素^68Ga标记多肽分子NOTA-WL12,利用放射性薄层色谱扫描仪(Radio-TLC)测定反应产物标记率。以活化C18柱对原始反应产物进行纯化并获得终产物,分析其放射化学纯度。以0.9%生理盐水及5%人血白蛋白(HSA)分析该分子探针的体外稳定性,并以脂水分布实验观察其分布。向正常雌性昆明鼠体内注射1.11 MBq^68Ga-NOTA-WL12,分别于其后5、30、60、120及240 min观察其体内分布。建立PD-1配体(PD-L1)表达阳性CHO-hPD-L1肿瘤模型和PD-L1表达阴性MDA-MB-231肿瘤模型,以小动物PET/CT显像观察该分子探针在体分布代谢,评价其可否用于检测肿瘤病灶内PD-L1表达。对CHO-hPD-L1肿瘤模型鼠行共注射阻断实验,观察肿瘤病灶摄取。结果^68Ga-NOTA-WL12分子探针标记率>95%,放射化学纯度>98%,体外稳定性良好;生物分布观察及PET/CT显像显示其主要通过肝肾代谢,肝肾存在非特异性摄取。注射后肿瘤病灶分子探针摄取先逐渐增高,后明显降低。结论^68Ga-NOTA-WL12体外稳定性良好,并能特异性地在小鼠模型PD-L1阳性肿瘤组织中浓聚。