5965例中国消化系统肿瘤患者UGT1A1*6和UGT1A1*28基因多态性分布的研究

目的分析中国消化系统肿瘤患者UGT1A1*6和UGT1A1*28基因多态性特点,探讨不同肿瘤患者中基因多态性的差异。方法收集2011年8月至2017年8月在北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科接受治疗的5965例消化系统肿瘤患者外周血,提取基因组DNA,运用Sanger测序法检测UGT1A1*6和UGT1A1*28基因多态性。结果5965例肿瘤患者中,UGT1A1*6基因型为野生型(G/G)患者3748例(62.83%),杂合突变型(G/A)患者1947例(32.64%),纯合突变型(A/A)患者270例(4.53%);UGT1A1*28基因型为野生型(TA6/TA6)患者4553例(76.33%),杂合突变型(TA6/TA7、TA6/TA8、TA6/TA5)患者1341例(22.48%),纯合突变型(TA7/TA7)患者71例(1.19%);UGT1A1*6和UGT1A1*28均野生型者2670例(44.76%),仅携带UGT1A1*6或UGT1A1*28突变者2961例(49.64%),同时携带UGT1A1*6与UGT1A1*28突变者334例(5.60%)。UGT1A1*6或UGT1A1*28不同基因型在胃癌、结直肠癌、食管癌、神经内分泌肿瘤、胰腺癌中的分布差异无统计学意义(P>0.05)。在结直肠癌患者中,年老患者UGT1A1*6纯合突变型比例略高(P=0.035),而在胃癌、食管癌、神经内分泌肿瘤、胰腺癌中,基因分型与患者的性别、年龄等特征均无关(P>0.05)。结论中国一半以上的消化系统肿瘤患者携带UGT1A1*6或UGT1A1*28基因变异,患者用药前进行基因多态性检测,为指导临床用药提供重要依据。

2018年AACR消化道肿瘤研究进展

2018年4月14～18日，美国癌症研究协会（AmericanAssociationforCancerResearch，AACR）2018年度会议于美国芝加哥召开。本次会议主题为“DrivingInnovativeCancerSciencetoPatientCare”。

消化道肿瘤靶向治疗的心脏毒性研究进展

继化疗之后,随着靶向治疗及免疫治疗的快速发展,晚期肿瘤患者的生存时间进一步延长,存活的癌症患者人数呈持续增长趋势,同时也伴随着心功能不全、心肌炎、高血压、心律失常等心脏毒性事件的发生,且不同癌种应用同类药物的心脏毒性事件发生率、临床特点不尽相同。在消化道肿瘤的治疗中,包括曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、酪氨酸激酶抑制剂等多种靶向药物均可出现不同程度的心脏毒性,但多数消化道肿瘤药物的临床研究均排除了合并心血管疾病的患者,且鲜将心脏事件作为研究终点。因此,真实世界中心脏毒性事件的发生率可能较已知的发生率更高。如何降低肿瘤治疗期间心脏毒性事件的发生率,如何处理临床中所面临的心脏毒性事件,已成为肿瘤心脏病学领域所关注的重点。

肿瘤免疫治疗标志物的研究进展

免疫治疗为抗肿瘤治疗带来了巨大的革新,免疫检查点抑制剂为晚期肿瘤患者带来生存获益。尽管免疫治疗的疗效显著,但也面临一些挑战,如缺少预测疗效、不良反应及超进展的标志物等。错配修复缺陷、程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)的表达、肿瘤突变负荷等是目前人们研究最多的肿瘤免疫治疗标志物,但这些标志物对临床应用的指导作用并不理想,探索肿瘤免疫治疗标志物还有很长的路要走。

遗传性消化道肿瘤现状及二代测序应用前景

消化道肿瘤是世界范围内高发的恶性肿瘤。在我国恶性肿瘤发病率中,胃癌居第3位,结直肠癌居第6位[1]。绝大多数胃癌为散发性胃癌,但约10%的胃癌患者具有家族聚集特征,其中约1/3被认为具有遗传背景。同样在结直肠癌患者中,约5%~10%的肠癌患者有遗传相关因素。遗传性弥漫型胃癌和遗传性非息肉病性结直肠癌是目前发病率相对较高、相关研究较系统、有相对明确的遗传因素、

营养干预在晚期上消化道肿瘤化疗患者中的应用

目的评价营养干预对晚期上消化道肿瘤患者化疗前后营养状况变化的影响。方法选取82例晚期上消化道肿瘤患者,采用NRS 2002和PG-SGA进行营养筛查和评价,根据PG-SGA评价结果将患者的营养状况分为A(营养良好)、B(可疑/中度营养不良)、C(重度营养不良)三组,根据"营养不良五阶梯治疗原则"进行营养干预,比较干预前后三组患者的营养状况、体重、能量及蛋白质摄入等变化情况。结果干预前营养良好患者10.98%(9/82),可疑/中度营养不良患者50.00%(41/82),重度营养不良患者39.02%(32/82)。干预后患者的营养风险和营养不良发生率降低,干预前分别为52.44%和89.02%,干预后分别为35.37%和75.61%。营养干预前后体重比较,营养良好组[(67.88±11.25)kg vs(67.22±10.17)kg,P>0.05]和可疑/中度营养不良组[(63.00±11.50)kg vs(62.58±11.48)kg,P>0.05]患者维持稳定;重度营养不良组[(59.92±9.61)kg vs(59.15±9.46 kg),P<0.05]体重显著减少。干预前后对比,每天膳食平均摄入能量及蛋白质摄入量可疑/中度营养不良组和重度营养不良组有显著增加(P<0.05);营养良好组无显著增加(P>0.05)。结论营养干预可降低晚期上消化道肿瘤化疗患者的营养风险及营养不良发生率,减少患者体重丢失,改善患者营养状况,有助于改善临床结局。

PARP抑制剂SC10914在胃癌中的抗肿瘤作用及机制探索

目的探索新型PARP抑制剂SC10914在胃癌中的作用和潜在机制。方法体外胃癌细胞系(HGC-27、MGC803、MKN45、NCI-N87及SNU-1)经不同浓度的SC10914处理后,细胞计数试剂盒检测细胞增殖活性,流式细胞仪和免疫印迹法检测SC10914对细胞周期和上皮间质转化的影响。选取5例人源化胃癌移植瘤(patient-derived xenograft,PDX)模型评估SC10914单药及联合紫杉醇的抗肿瘤作用。靶向捕获测序分析细胞系及胃癌PDX组织中BRCA1、BRCA2及ATM等基因的变异。结果 SC10914对胃癌细胞系具有选择性抗增殖作用。HGC-27(ATM基因突变同时ATM蛋白低表达)和MGC803细胞(携带BRCA1/2基因突变)对SC10914的敏感性高于其他3株细胞。SC10914可诱导胃癌细胞发生G2/M期阻滞,并抑制细胞发生上皮间质转化。SC10914在5例胃癌PDX模型中抑瘤率为30.1%～58.4%;且SC10914联合紫杉醇仅在2例模型中显示出一定的协同抑瘤作用。结论 SC10914在胃癌中显示出一定的抗肿瘤作用,但其明确的疗效预测标志物尚有待深入挖掘。

CD147阳性胃癌肿瘤微环境免疫特征分析

目的通过分析肿瘤微环境中免疫细胞的表型与丰度,研究CD147阳性胃癌的临床病理特征与免疫特征。方法收集2014年7月至2019年12月于北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科就诊的80例胃腺癌患者的肿瘤组织标本,通过多重免疫荧光原位技术检测肿瘤微环境中的16种蛋白质,采用计算机辅助图像分析技术识别丰富的细胞表型并计算各类细胞亚型的密度。在此基础上,分析CD147阳性胃癌患者免疫细胞密度与胃癌临床病理亚型的关联,比较CD147阳性与阴性胃癌肿瘤微环境中免疫细胞丰度差异。结果较高的CD147阳性细胞密度与晚期胃癌以及联合阳性评分(combined positive score,CPS)≥5相关。生存分析表明,CD147阴性胃癌组较阳性胃癌组具有更长的中位生存期(37.57个月∶24.63个月;P=0.006)。免疫细胞亚型分析表明,耗竭性CD8^(+)T细胞亚型(CD8^(+)TIM-3^(+)T细胞和CD8^(+)LAG-3^(+)T细胞)、CD4^(+)T细胞亚型(CD4^(+)CTLA-4^(+)T细胞、CD4^(+)Fox P3^(+)T细胞和CD4^(+)Fox P3^(+)CTLA-4^(+)T细胞)、巨噬细胞与中性粒细胞在CD147阳性胃癌组中具有更高的密度(均P<0.05)。结论CD147阳性胃癌患者相对CD147阴性患者预后较差。CD147阳性胃癌肿瘤微环境中富含免疫抑制性细胞成分。

ASCO-GI 2018速递——上消化道肿瘤

2018年1月18日至20日，美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO-GI）于美国旧金山召开。本次会议的主题为“多学科照护：各地实践，全球成果 （Multidisciplinary Care ： Local Practice, Global Outcomes ）”。上消化道肿瘤部分会议主要安排在2018年1月18日，主要的热点报道总结如下。

北京大学肿瘤医院11年腹盆腔非计划二次手术现状分析

目的总结并探讨肿瘤专科医院腹盆腔外科非计划二次手术发生的特点。方法采用描述性病例系列研究方法,疾病分类根据国际疾病分类ICD-10的分类原则,手术分类根据ICD-9-CM-3的分类原则。收集北京大学肿瘤医院2008—2018年病案首页数据库,检索所有二次手术患者信息,对腹盆腔外科非计划二次手术的发生情况(包括发生时间、病种、术式)及发生原因进行统计分析,并统计二次手术的主要病种发生率分布和构成比、主要术式发生率和术式构成比信息。结果2008—2018年共实施腹盆腔外科手术(包括胃肠手术、肝胆胰手术、妇科手术、泌尿手术及胸外科食管胃手术)46854例,期间非计划二次手术713例(1.52%),男486例,女227例,男∶女为2.14∶1.00;年龄(58.1±12.2)岁。246例(34.50%)患有合并症,有合并症∶无合并症为1.13∶1.00。住院时间(44.5±43.0)d,总体费用为(17.8±11.2)万元。死亡22例(3.09%)。非计划二次手术与第一次手术的间隔时间为0~131d,中位数8d。以2012年非计划二次手术率最高,为2.45%(89/3629);2015年最低,为0.95%(53/5596)。腹盆腔非计划二次手术患者构成比排在前3位的病种为结直肠癌222例(31.14%)、胃癌166例(23.28%)和食管癌45例(6.31%),发生率排在前3位的病种为胰腺癌3.97%(30/756)、胃癌1.81%(166/9171)和结直肠癌1.80%(222/12333);腹盆腔非计划二次手术中手术方式构成比排在前3位的是直肠切除术109例(15.29%)、全胃切除术79例(11.08%)和全胰切除术64例(8.98%)。2012—2018年期间的497例非计划二次手术的手术分级分析数据显示,有465例(93.56%)发生在手术级别为三、四级难度较大的手术后,而仅有32例(6.44%)发生在一、二级手术后。导致腹盆腔外科非计划二次手术前5位的原因分别是出血225例(31.56%)、漏225例(31.56%)、感染89例(12.48%)、肠梗阻53例(7.43%)和伤口裂开35例(4.91%),共计占87.94%。结论本研究对肿瘤专科医院非计划二次腹盆腔手术的发生进行的总体分析,对于后续制定相应预防和干预措施以及提升医疗质量有着重要作用。

PD-1抑制剂治疗消化道肿瘤中免疫相关不良事件的护理

目的探讨程序性死亡受体-1(programmed cell death protein 1,PD-1)抑制剂治疗消化道肿瘤中免疫相关不良事件的护理。方法选取2015年8月至2018年10月本科收治的30例接受PD-1抑制剂治疗的肿瘤患者,观察患者在治疗过程中出现的免疫相关不良事件。结果 30例患者出现乏力1例,发热3例,皮疹伴瘙痒1例,肝脏毒性5例,腹泻1例,亚临床甲状腺功能减退1例。经过护理患者症状均有所缓解。结论 PD-1抑制剂治疗消化道肿瘤出现免疫相关不良事件时可采用有效的护理措施,使患者耐受免疫相关不良事件,增强战胜疾病的信心。

循环肿瘤DNA在消化系统肿瘤中的临床应用

血浆游离DNA(cfDNA)即血液中存在的游离DNA片段,来源于良性细胞、白细胞和病毒核酸等。肿瘤细胞通过坏死、凋亡、分泌向血液中释放的游离DNA即为循环肿瘤DNA(ctDNA),属于cfDNA的一种。ctD-NA存在于肿瘤患者的血液循环中,便于获得,并且由于其在血液中循环,ctDNA检测可以及时反映肿瘤状态。ctDNA保留了肿瘤特异性基因特征和表观遗传学特征,如癌基因和抑癌基因的点突变、拷贝数变异、DNA甲基化和染色体重排,这一特点促使ctDNA成为重要的生物标志物。近年来,消化系统肿瘤在中国的发病率和病死率均上升,且呈年轻化趋势,多数患者确诊时已为中晚期。因此,完善消化系统肿瘤的诊断和筛查手段,延长患者的生存期,提高患者的生活质量面临着严峻挑战,也是当前的研究重点。ctDNA作为一种液体活检技术,因其操作简便、侵害性小、重复性高、易于动态监测等优势,在消化系统肿瘤领域获得了广泛研究。本文就ctDNA在消化系统肿瘤中的临床应用现状和前景作一综述。

ASCO-GI 2018速递——下消化道肿瘤

2018年1月17日笔者有幸至旧金山参加美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO-GI），虽然本次会议没有重大的III期临床研究报道，但在结直肠癌领域仍有3个闪光点值得关注：①结直肠癌的早诊；②早发结直肠癌（〈50岁）的特征；③药物治疗精益求精。1结直肠癌的早诊近年来，在进展期和晚期结直肠癌的治疗中.

胃肠间质瘤诊治的成功对其他消化道肿瘤的启示

胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)作为最早开始接受小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)治疗的实体瘤,在精准治疗实施过程中获得了很大的成功,是实体瘤精准治疗的典范,其成功经验对其他实体瘤的诊疗具有非常重要的启示。首先,利用特异性的驱动基因突变将GIST成功从其他软组织肉瘤中区分开来,开启了利用分子特征将实体瘤进行亚组划分的时代;其次,c-kit基因功能性突变的发现与其特异性抑制剂的研发提示靶向治疗最重要的核心在于特异性驱动基因的寻找与确认;伊马替尼是首个批准辅助治疗实体瘤的TKI,停药后复发提示TKI辅助治疗到底是可以根治实体瘤还是仅仅推迟了肿瘤复发这一问题暂时还没有答案;TKI耐药后新的突变基因的出现为探索TKI耐药原因提供了新的机制;而新的实体瘤疗效评价方法——Choi标准被广泛认可,揭示了传统的RECIST标准并不适合靶向药物的疗效评估。这些新的问题与现象对其他消化道肿瘤的诊治具有重要的借鉴意义。

肿瘤免疫治疗的现状及展望

随着肿瘤学、免疫学以及分子生物学等相关学科的不断发展和交叉渗透,肿瘤免疫治疗的基础和临床研究均得到了迅猛的发展,为抗肿瘤治疗模式带来了革命性的改变。免疫治疗主要包括靶向免疫检查点治疗、嵌合抗原受体T细胞疗法、肿瘤疫苗以及细胞因子和小分子药物治疗等。免疫治疗为晚期实体瘤患者带来长期生存获益的同时,也面临诸多挑战,未来对肿瘤免疫治疗的探索还有很长的路要走。

胰腺和胃肠道来源神经内分泌肿瘤分类——2018 IARC/WHO分类框架共识解读

目前神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm,NENs)的病理学分类,在不同的器官系统中根据特定的部位使用不同的术语及标准,极易在病理医师诊断及临床医师治疗之间产生歧义。2017年11月在国际癌症研究机构举行的共识会议形成新的分类建议,新分类的主要特点是区分分化好的神经内分泌瘤和分化差的神经内分泌癌,这种形态学分类方法基于特定解剖位点的遗传学证据以及临床、流行病学、组织学和预后差异等。在不同解剖学部位使用统一的NENs分类框架,能够有效减少目前临床上存在的不一致性和歧义。新版分类中,分别对不同部位或器官来源的神经内分泌肿瘤做了分类描述,本文仅对胰腺和胃肠道来源的分类进行解读。

凉血愈肤面膜对缓解肿瘤患者应用表皮生长因子受体抑制剂所致颜面部皮疹的效果

目的探讨自制凉血愈肤面膜对缓解肿瘤患者应用表皮生长因子受体抑制剂(epidermal growth factor receptor inhibitor,EGFRI)所致颜面部皮疹的效果。方法选取2019年7月至12月北京大学肿瘤医院收治的63例应用EGFRI后出现皮疹的肿瘤患者为研究对象。将2019年7月至9月入院的31例患者纳入对照组,给予常规护理。将2019年10月至12月入院的32例患者纳入面膜组,在对照组护理基础上外用凉血愈肤面膜,2次/d。干预2周后,评价两组患者皮疹缓解率和癌症患者生存质量核心量表(the quality of life questionaire-core 30,QLQ-C30)评分。结果干预前,两组患者QLQ-C30各维度状评分比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。干预后,面膜组患者总体健康状况、躯体功能、社会功能、情绪功能评分均显著高于对照组(均P<0.05),疲倦和失眠评分均显著低于对照组(均P<0.01)。面膜组患者干预后皮疹缓解总有效率显著高于对照组(P<0.01)。结论凉血愈肤面膜可有效缓解肿瘤患者应用EGFRI后出现的颜面部皮疹,减少皮疹及相关不适症状,促进患者身心健康,提升生活质量。

肠道菌群与肿瘤免疫治疗

肠道菌群是一个与人体共生的复杂微生态,与人体健康密切相关。近年来,随着免疫检查点的发现,肿瘤免疫治疗得到了快速的发展,在黑色素瘤、非小细胞肺癌等瘤种的治疗中呈现出了显著的效果。越来越多的研究表明,肠道菌群可能在肿瘤的免疫治疗中具有促进疗效、减少不良反应等作用。本文回顾了肠道菌群与肿瘤免疫治疗关系的研究进展,并提出了目前研究中存在的不足与展望,旨在帮助研究者们更全面地理解肠道菌群与肿瘤免疫治疗之间的关系,并为未来的研究提供思路。

间接体内Mini人源肿瘤异种移植模型再现转移性肠癌患者的药物治疗疗效

目的通过运用肠癌标本建立一种新型的Mini人源肿瘤异种移植(Mini patient-derived xenograft,MiniPDX)模型,并探索其指导临床治疗的可行性。方法基于上海立迪生物技术股份有限公司独创的小鼠OncoVee?MiniPDX模型建立人源化肠癌MiniPDX模型,评估MiniPDX模型与其配对肠癌患者药物治疗效果的一致性。结果运用11例转移性肠癌患者肿瘤组织标本成功建立12例MiniPDX模型,其中9例MiniPDX模型来源于9例患者的肝转移灶,1例MiniPDX模型来源于1例患者的原发灶,2例MiniPDX模型来源于同一患者的肠癌原发灶和肝转移灶。体内药效学实验显示,12例小鼠MiniPDX模型中有9例模型(75%)对药物的治疗反应与患者疗效保持一致,两者具有较好的相关性(相关系数为0.57)。结论MiniPDX模型能在2周内完成药效学检测,可作为一种快速有效的间接体内模型指导临床患者个体化治疗。

阿司匹林防治结直肠癌的研究进展

阿司匹林作为临床常用的一种非甾体类抗炎药,不仅具有良好的解热镇痛作用,还可以预防和治疗心血管疾病。既往大量临床流行病学及临床研究发现,阿司匹林对消化道肿瘤尤其是结直肠癌具有潜在的一级预防作用,并且能够降低早期肠癌根治术后患者的复发转移风险。然而,2018年相继发表的ASCEND、ARRIVE及ASPREE3项大型临床试验均发现阿司匹林不仅能降低心血管事件的发病率,还会增加出血风险,因此使阿司匹林在心血管疾病一级预防中的作用备受质疑。但随着肿瘤预防与治疗手段的逐步完善及相关研究的不断增多,目前阿司匹林在结直肠癌防治领域中的地位越来越重要。因此,本文旨在对近年来阿司匹林防治结直肠癌的研究进展作一综述。