循环肿瘤细胞检测在常见恶性肿瘤精准医学中的应用和展望

恶性肿瘤严重威胁着人类健康。循环肿瘤细胞(circulating tumor cell,CTC)作为液体活检的分子标志物,具有微创、可实时动态监测肿瘤进展与疗效的优势。CTC的体外富集检测方法分为基于分子特征和物理特征2种。近年来发展了一系列针对不同分子特征的CTC综合富集方法,以及使用相差富集整合荧光原位杂交(subtraction enrichment and immunostaining-fluorescence in situ hybridization,SE-iFISH)进行胃癌CTC的富集检测。微流控技术可同时基于CTC的分子特征及物理特征,将其在同一芯片上进行分离富集,有助于实现更高效、灵敏的CTC富集检测。与体外CTC富集平台相比,体内CTC富集平台捕获效率和检测灵敏度更高,但为侵入性检查,对患者的影响仍需进一步研究。CTC水平高与胃癌化疗后的疾病控制率密切相关,是胃癌患者预后不良的独立预测因子。在无转移性恶性肿瘤中,食管癌及结直肠癌患者术后,单位体积CTC计数的增加与更差的总生存率密切相关。CTC具有高度异质性,动态监测CTC变化,可为恶性肿瘤的治疗提供参考依据。针对胃癌的研究发现,CTC的阳性率、细胞簇大小和基因水平,与侵袭转移能力、耐药性及患者预后密切相关,CTC的动态转移过程及模式在肿瘤的转移中起重要作用。CTC的检测,需建立统一行业标准及验证方法,发展多组学研究技术。

三级淋巴结构在肿瘤免疫治疗中的研究进展

三级淋巴结构(tertiary lymphoid structures,TLS)是指在病理生理环境下,淋巴细胞在非淋巴器官内聚集形成的有组织的异位淋巴结构。成熟的TLS包括被T细胞包围的B细胞区域和生发中心,普遍存在于多个瘤种中,是肿瘤细胞与免疫细胞相互作用的重要场所,与患者预后密切相关。因此,诱导形成TLS,使T细胞和B细胞发育分化为能够识别杀伤肿瘤细胞的效应细胞和记忆细胞,可以介导抗肿瘤免疫反应。本综述主要介绍了TLS的组成成分和形成过程,总结归纳现有的检测手段,强调了TLS不同成熟度、位置和内部组成等特征对肿瘤免疫疗效的影响和预测价值,并探讨诱导TLS作为肿瘤治疗手段的应用潜能。

5965例中国消化系统肿瘤患者UGT1A1*6和UGT1A1*28基因多态性分布的研究

目的分析中国消化系统肿瘤患者UGT1A1*6和UGT1A1*28基因多态性特点,探讨不同肿瘤患者中基因多态性的差异。方法收集2011年8月至2017年8月在北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科接受治疗的5965例消化系统肿瘤患者外周血,提取基因组DNA,运用Sanger测序法检测UGT1A1*6和UGT1A1*28基因多态性。结果5965例肿瘤患者中,UGT1A1*6基因型为野生型(G/G)患者3748例(62.83%),杂合突变型(G/A)患者1947例(32.64%),纯合突变型(A/A)患者270例(4.53%);UGT1A1*28基因型为野生型(TA6/TA6)患者4553例(76.33%),杂合突变型(TA6/TA7、TA6/TA8、TA6/TA5)患者1341例(22.48%),纯合突变型(TA7/TA7)患者71例(1.19%);UGT1A1*6和UGT1A1*28均野生型者2670例(44.76%),仅携带UGT1A1*6或UGT1A1*28突变者2961例(49.64%),同时携带UGT1A1*6与UGT1A1*28突变者334例(5.60%)。UGT1A1*6或UGT1A1*28不同基因型在胃癌、结直肠癌、食管癌、神经内分泌肿瘤、胰腺癌中的分布差异无统计学意义(P>0.05)。在结直肠癌患者中,年老患者UGT1A1*6纯合突变型比例略高(P=0.035),而在胃癌、食管癌、神经内分泌肿瘤、胰腺癌中,基因分型与患者的性别、年龄等特征均无关(P>0.05)。结论中国一半以上的消化系统肿瘤患者携带UGT1A1*6或UGT1A1*28基因变异,患者用药前进行基因多态性检测,为指导临床用药提供重要依据。

携带BRCA2胚系突变的肺癌和乙状结肠癌双原发肿瘤1例

报道1例罕见的同时性肺癌和乙状结肠癌的双原发肿瘤病例。该患者具有致病性BRCA2胚系突变,经含铂双药、免疫及抗血管治疗的综合治疗4个周期后,2处病灶均达到病理完全缓解。该结果表明,综合治疗方案在处理此类双原发肿瘤病例中具有有效性,且可为未来类似病例的治疗决策的制定提供新的思路。此外,本文重点讨论了BRCA胚系突变家系患者的定期筛查及相关药物治疗疗效及前景。

普拉替尼靶向治疗RET融合阳性消化系统肿瘤:1例病例报道及文献回顾

RET基因融合被证实为多种实体瘤的致癌性驱动因子,有关新型高选择性RET抑制剂研究近年来也取得了重要突破。但消化系统肿瘤患者功能性RET融合的发生率较低,国内普拉替尼靶向治疗RET融合阳性消化系统肿瘤尚未报道。本文报道了1例CCDC6-RET融合阳性的Ⅳ期胃腺癌患者,一线治疗方案为白蛋白紫杉醇联合普拉替尼,治疗后临床疗效显著。此病例提示了消化系统肿瘤中应用高通量测序技术检测RET基因融合的必要性及普拉替尼靶向治疗的可能性。同时我们回顾了既往文献中RET基因融合在实体瘤中的研究进展。

2018年AACR消化道肿瘤研究进展

2018年4月14～18日，美国癌症研究协会（AmericanAssociationforCancerResearch，AACR）2018年度会议于美国芝加哥召开。本次会议主题为“DrivingInnovativeCancerSciencetoPatientCare”。

消化道肿瘤靶向治疗的心脏毒性研究进展

继化疗之后,随着靶向治疗及免疫治疗的快速发展,晚期肿瘤患者的生存时间进一步延长,存活的癌症患者人数呈持续增长趋势,同时也伴随着心功能不全、心肌炎、高血压、心律失常等心脏毒性事件的发生,且不同癌种应用同类药物的心脏毒性事件发生率、临床特点不尽相同。在消化道肿瘤的治疗中,包括曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、酪氨酸激酶抑制剂等多种靶向药物均可出现不同程度的心脏毒性,但多数消化道肿瘤药物的临床研究均排除了合并心血管疾病的患者,且鲜将心脏事件作为研究终点。因此,真实世界中心脏毒性事件的发生率可能较已知的发生率更高。如何降低肿瘤治疗期间心脏毒性事件的发生率,如何处理临床中所面临的心脏毒性事件,已成为肿瘤心脏病学领域所关注的重点。

肿瘤免疫治疗标志物的研究进展

免疫治疗为抗肿瘤治疗带来了巨大的革新,免疫检查点抑制剂为晚期肿瘤患者带来生存获益。尽管免疫治疗的疗效显著,但也面临一些挑战,如缺少预测疗效、不良反应及超进展的标志物等。错配修复缺陷、程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)的表达、肿瘤突变负荷等是目前人们研究最多的肿瘤免疫治疗标志物,但这些标志物对临床应用的指导作用并不理想,探索肿瘤免疫治疗标志物还有很长的路要走。

胃肠道肿瘤精准治疗一体化研究体系的建设

中国胃肠道肿瘤的发病率和死亡率较高,防治形势严峻。由于早筛意识差,多数患者确诊时疾病分期较晚。近年来,随着精准医疗的倡导与发展,如乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤等的精准治疗取得较大进展,但胃肠道肿瘤的精准治疗发展较为落后,主要原因在于其异质性高、分子靶点稀少、临床前研究模型缺乏、精准疗效监测和评效困难等。鉴于此,本课题组历经多年研究建立了“胃肠道肿瘤精准治疗一体化研究体系”,该体系涵盖样本库、临床前药物评价平台、临床转化研究平台和临床疗效精准动态监测模型,实现了“临床问题进入临床前研究平台探索”及“临床前成果回归至临床研究”的双向转化研究模式,直接推动了胃肠道肿瘤精准治疗发展。本文主要围绕该转化研究体系及其成功应用案例进行介绍,并对展望其未来发展方向。

肠道菌群与肿瘤免疫治疗疗效及不良反应关系的研究进展

肠道菌群是寄生于肠道内微生物的总称。肠道菌群受到宿主饮食和药物等多种因素影响,同时,肠道菌群也可以参与调控宿主免疫状态。目前,已有一些研究证实了肠道菌群与抗肿瘤免疫治疗疗效及不良反应具有相关性,且调节肠道菌群可以提升免疫治疗疗效,但是具体的机制尚不清楚。本文对肠道菌群与肿瘤免疫治疗现有的研究进展及不足进行了系统综述。

CD147阳性胃癌肿瘤微环境免疫特征分析

目的通过分析肿瘤微环境中免疫细胞的表型与丰度,研究CD147阳性胃癌的临床病理特征与免疫特征。方法收集2014年7月至2019年12月于北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科就诊的80例胃腺癌患者的肿瘤组织标本,通过多重免疫荧光原位技术检测肿瘤微环境中的16种蛋白质,采用计算机辅助图像分析技术识别丰富的细胞表型并计算各类细胞亚型的密度。在此基础上,分析CD147阳性胃癌患者免疫细胞密度与胃癌临床病理亚型的关联,比较CD147阳性与阴性胃癌肿瘤微环境中免疫细胞丰度差异。结果较高的CD147阳性细胞密度与晚期胃癌以及联合阳性评分(combined positive score,CPS)≥5相关。生存分析表明,CD147阴性胃癌组较阳性胃癌组具有更长的中位生存期(37.57个月∶24.63个月;P=0.006)。免疫细胞亚型分析表明,耗竭性CD8^(+)T细胞亚型(CD8^(+)TIM-3^(+)T细胞和CD8^(+)LAG-3^(+)T细胞)、CD4^(+)T细胞亚型(CD4^(+)CTLA-4^(+)T细胞、CD4^(+)Fox P3^(+)T细胞和CD4^(+)Fox P3^(+)CTLA-4^(+)T细胞)、巨噬细胞与中性粒细胞在CD147阳性胃癌组中具有更高的密度(均P<0.05)。结论CD147阳性胃癌患者相对CD147阴性患者预后较差。CD147阳性胃癌肿瘤微环境中富含免疫抑制性细胞成分。

遗传性消化道肿瘤现状及二代测序应用前景

消化道肿瘤是世界范围内高发的恶性肿瘤。在我国恶性肿瘤发病率中,胃癌居第3位,结直肠癌居第6位[1]。绝大多数胃癌为散发性胃癌,但约10%的胃癌患者具有家族聚集特征,其中约1/3被认为具有遗传背景。同样在结直肠癌患者中,约5%~10%的肠癌患者有遗传相关因素。遗传性弥漫型胃癌和遗传性非息肉病性结直肠癌是目前发病率相对较高、相关研究较系统、有相对明确的遗传因素、

营养干预在晚期上消化道肿瘤化疗患者中的应用

目的评价营养干预对晚期上消化道肿瘤患者化疗前后营养状况变化的影响。方法选取82例晚期上消化道肿瘤患者,采用NRS 2002和PG-SGA进行营养筛查和评价,根据PG-SGA评价结果将患者的营养状况分为A(营养良好)、B(可疑/中度营养不良)、C(重度营养不良)三组,根据"营养不良五阶梯治疗原则"进行营养干预,比较干预前后三组患者的营养状况、体重、能量及蛋白质摄入等变化情况。结果干预前营养良好患者10.98%(9/82),可疑/中度营养不良患者50.00%(41/82),重度营养不良患者39.02%(32/82)。干预后患者的营养风险和营养不良发生率降低,干预前分别为52.44%和89.02%,干预后分别为35.37%和75.61%。营养干预前后体重比较,营养良好组[(67.88±11.25)kg vs(67.22±10.17)kg,P>0.05]和可疑/中度营养不良组[(63.00±11.50)kg vs(62.58±11.48)kg,P>0.05]患者维持稳定;重度营养不良组[(59.92±9.61)kg vs(59.15±9.46 kg),P<0.05]体重显著减少。干预前后对比,每天膳食平均摄入能量及蛋白质摄入量可疑/中度营养不良组和重度营养不良组有显著增加(P<0.05);营养良好组无显著增加(P>0.05)。结论营养干预可降低晚期上消化道肿瘤化疗患者的营养风险及营养不良发生率,减少患者体重丢失,改善患者营养状况,有助于改善临床结局。

PARP抑制剂SC10914在胃癌中的抗肿瘤作用及机制探索

目的探索新型PARP抑制剂SC10914在胃癌中的作用和潜在机制。方法体外胃癌细胞系(HGC-27、MGC803、MKN45、NCI-N87及SNU-1)经不同浓度的SC10914处理后,细胞计数试剂盒检测细胞增殖活性,流式细胞仪和免疫印迹法检测SC10914对细胞周期和上皮间质转化的影响。选取5例人源化胃癌移植瘤(patient-derived xenograft,PDX)模型评估SC10914单药及联合紫杉醇的抗肿瘤作用。靶向捕获测序分析细胞系及胃癌PDX组织中BRCA1、BRCA2及ATM等基因的变异。结果 SC10914对胃癌细胞系具有选择性抗增殖作用。HGC-27(ATM基因突变同时ATM蛋白低表达)和MGC803细胞(携带BRCA1/2基因突变)对SC10914的敏感性高于其他3株细胞。SC10914可诱导胃癌细胞发生G2/M期阻滞,并抑制细胞发生上皮间质转化。SC10914在5例胃癌PDX模型中抑瘤率为30.1%～58.4%;且SC10914联合紫杉醇仅在2例模型中显示出一定的协同抑瘤作用。结论 SC10914在胃癌中显示出一定的抗肿瘤作用,但其明确的疗效预测标志物尚有待深入挖掘。

ASCO-GI 2018速递——上消化道肿瘤

2018年1月18日至20日，美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO-GI）于美国旧金山召开。本次会议的主题为“多学科照护：各地实践，全球成果 （Multidisciplinary Care ： Local Practice, Global Outcomes ）”。上消化道肿瘤部分会议主要安排在2018年1月18日，主要的热点报道总结如下。

PD-1抑制剂治疗消化道肿瘤中免疫相关不良事件的护理

目的探讨程序性死亡受体-1(programmed cell death protein 1,PD-1)抑制剂治疗消化道肿瘤中免疫相关不良事件的护理。方法选取2015年8月至2018年10月本科收治的30例接受PD-1抑制剂治疗的肿瘤患者,观察患者在治疗过程中出现的免疫相关不良事件。结果 30例患者出现乏力1例,发热3例,皮疹伴瘙痒1例,肝脏毒性5例,腹泻1例,亚临床甲状腺功能减退1例。经过护理患者症状均有所缓解。结论 PD-1抑制剂治疗消化道肿瘤出现免疫相关不良事件时可采用有效的护理措施,使患者耐受免疫相关不良事件,增强战胜疾病的信心。

循环肿瘤DNA在消化系统肿瘤中的临床应用

血浆游离DNA(cfDNA)即血液中存在的游离DNA片段,来源于良性细胞、白细胞和病毒核酸等。肿瘤细胞通过坏死、凋亡、分泌向血液中释放的游离DNA即为循环肿瘤DNA(ctDNA),属于cfDNA的一种。ctD-NA存在于肿瘤患者的血液循环中,便于获得,并且由于其在血液中循环,ctDNA检测可以及时反映肿瘤状态。ctDNA保留了肿瘤特异性基因特征和表观遗传学特征,如癌基因和抑癌基因的点突变、拷贝数变异、DNA甲基化和染色体重排,这一特点促使ctDNA成为重要的生物标志物。近年来,消化系统肿瘤在中国的发病率和病死率均上升,且呈年轻化趋势,多数患者确诊时已为中晚期。因此,完善消化系统肿瘤的诊断和筛查手段,延长患者的生存期,提高患者的生活质量面临着严峻挑战,也是当前的研究重点。ctDNA作为一种液体活检技术,因其操作简便、侵害性小、重复性高、易于动态监测等优势,在消化系统肿瘤领域获得了广泛研究。本文就ctDNA在消化系统肿瘤中的临床应用现状和前景作一综述。

北京大学肿瘤医院11年腹盆腔非计划二次手术现状分析

目的总结并探讨肿瘤专科医院腹盆腔外科非计划二次手术发生的特点。方法采用描述性病例系列研究方法,疾病分类根据国际疾病分类ICD-10的分类原则,手术分类根据ICD-9-CM-3的分类原则。收集北京大学肿瘤医院2008—2018年病案首页数据库,检索所有二次手术患者信息,对腹盆腔外科非计划二次手术的发生情况(包括发生时间、病种、术式)及发生原因进行统计分析,并统计二次手术的主要病种发生率分布和构成比、主要术式发生率和术式构成比信息。结果2008—2018年共实施腹盆腔外科手术(包括胃肠手术、肝胆胰手术、妇科手术、泌尿手术及胸外科食管胃手术)46854例,期间非计划二次手术713例(1.52%),男486例,女227例,男∶女为2.14∶1.00;年龄(58.1±12.2)岁。246例(34.50%)患有合并症,有合并症∶无合并症为1.13∶1.00。住院时间(44.5±43.0)d,总体费用为(17.8±11.2)万元。死亡22例(3.09%)。非计划二次手术与第一次手术的间隔时间为0~131d,中位数8d。以2012年非计划二次手术率最高,为2.45%(89/3629);2015年最低,为0.95%(53/5596)。腹盆腔非计划二次手术患者构成比排在前3位的病种为结直肠癌222例(31.14%)、胃癌166例(23.28%)和食管癌45例(6.31%),发生率排在前3位的病种为胰腺癌3.97%(30/756)、胃癌1.81%(166/9171)和结直肠癌1.80%(222/12333);腹盆腔非计划二次手术中手术方式构成比排在前3位的是直肠切除术109例(15.29%)、全胃切除术79例(11.08%)和全胰切除术64例(8.98%)。2012—2018年期间的497例非计划二次手术的手术分级分析数据显示,有465例(93.56%)发生在手术级别为三、四级难度较大的手术后,而仅有32例(6.44%)发生在一、二级手术后。导致腹盆腔外科非计划二次手术前5位的原因分别是出血225例(31.56%)、漏225例(31.56%)、感染89例(12.48%)、肠梗阻53例(7.43%)和伤口裂开35例(4.91%),共计占87.94%。结论本研究对肿瘤专科医院非计划二次腹盆腔手术的发生进行的总体分析,对于后续制定相应预防和干预措施以及提升医疗质量有着重要作用。

2023年度胰腺癌系统治疗研究进展

胰腺癌是全球常见的致死性肿瘤之一,大部分患者在确诊时已处于局部进展期甚至发生远处转移,失去了手术机会;而成功接受手术的早期患者,在术后也极易复发转移,预后不佳。系统化疗是晚期胰腺癌患者的主要治疗方式,因而不断探索新的化疗方案对改善患者的生存具有重要意义。此外,系统化疗已逐渐应用于围手术期胰腺癌的治疗,以提高手术的切除率、延缓复发、延长总生存时间。近年来,精准靶向治疗和免疫治疗在胰腺癌中广泛开展,以期有新的治疗突破。本文对2023年度胰腺癌系统治疗的最新进展进行综述。

肿瘤免疫治疗的现状及展望

随着肿瘤学、免疫学以及分子生物学等相关学科的不断发展和交叉渗透,肿瘤免疫治疗的基础和临床研究均得到了迅猛的发展,为抗肿瘤治疗模式带来了革命性的改变。免疫治疗主要包括靶向免疫检查点治疗、嵌合抗原受体T细胞疗法、肿瘤疫苗以及细胞因子和小分子药物治疗等。免疫治疗为晚期实体瘤患者带来长期生存获益的同时,也面临诸多挑战,未来对肿瘤免疫治疗的探索还有很长的路要走。