胃神经内分泌癌的研究进展

胃神经内分泌癌(gastric neuroendocrine carcinoma,G-NEC)发病率极低。患者确诊时多数已处于晚期,且通常比胃腺癌更具侵袭性,更易发生脉管癌栓、神经侵犯及术后肝转移。目前治疗方法有限且尚未形成统一的规范化方案,导致患者预后较差。随着人类G-NEC的基因组图谱的构建,识别出MYC作为疾病的关键驱动因子,开发小鼠模型来研究其分子和细胞特征,通过大规模的遗传和药理筛选,为理解G-NEC的生物学特性及治疗提供了新的思路。目前对于G-NEC的发病机制、分子生物学特征、临床病理特点及诊治仍缺乏足够的认识,为进一步提升对该疾病的系统认知,本文对国内外文献进行系统总结,旨在为G-NEC的大样本临床基础转化研究提供系统的理论支持。

软组织肿瘤的病理新进展

软组织肿瘤在形态学上较为特殊,其鉴别诊断常较为困难,需要借助于免疫组织化学及分子病理检测。随着分子遗传学的发展,诊断用抗体不断被开发,靶向位点不断被发现并应用于实践,为深入研究软组织肿瘤的分子机制,进而提高对软组织肿瘤的诊疗水平提供了基础,临床上个体化诊疗及精准医学治疗也得到了广泛的开展。

胰腺和胃肠道来源神经内分泌肿瘤分类——2018 IARC/WHO分类框架共识解读

目前神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm,NENs)的病理学分类,在不同的器官系统中根据特定的部位使用不同的术语及标准,极易在病理医师诊断及临床医师治疗之间产生歧义。2017年11月在国际癌症研究机构举行的共识会议形成新的分类建议,新分类的主要特点是区分分化好的神经内分泌瘤和分化差的神经内分泌癌,这种形态学分类方法基于特定解剖位点的遗传学证据以及临床、流行病学、组织学和预后差异等。在不同解剖学部位使用统一的NENs分类框架,能够有效减少目前临床上存在的不一致性和歧义。新版分类中,分别对不同部位或器官来源的神经内分泌肿瘤做了分类描述,本文仅对胰腺和胃肠道来源的分类进行解读。

FIGO(2023)分期与子宫内膜癌精准病理诊断

子宫内膜癌通常采用国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)分期系统进行分期,准确的分期对患者预后判断和治疗选择至关重要。2023年6月FIGO根据子宫内膜癌临床和病理(特别是分子病理学)的研究及应用进展,对FIGO(2009)子宫内膜癌分期进行更新[1]。FIGO(2023)子宫内膜癌分期(简称新分期)更加注重预后因素的整合,相关病理指标也更加细化。

肺神经内分泌肿瘤病理诊断和分子病理进展

2021版WHO肺肿瘤分类中肺神经内分泌肿瘤的病理分型和诊断标准较之前无显著变化。但近年来的分子病理研究表明,肺小细胞癌和大细胞神经内分泌癌均是具有神经内分泌特征的高度异质性肿瘤,可以通过基因组或转录组的关键特征进行分子分型,对肿瘤亚型诊断以及指导患者治疗有重要参考价值。此外,“肺神经内分泌瘤G3”和“组织学转化”等新兴概念如何从病理角度进行解读以及INSM1和POU2F3等新型神经内分泌标志物应用等也需要了解和认知。本文结合2021版WHO分类和新近相关分子病理进展,对肺神经内分泌肿瘤诊断变化和分子分型进行评述。

间接体内Mini人源肿瘤异种移植模型再现转移性肠癌患者的药物治疗疗效

目的通过运用肠癌标本建立一种新型的Mini人源肿瘤异种移植(Mini patient-derived xenograft,MiniPDX)模型,并探索其指导临床治疗的可行性。方法基于上海立迪生物技术股份有限公司独创的小鼠OncoVee?MiniPDX模型建立人源化肠癌MiniPDX模型,评估MiniPDX模型与其配对肠癌患者药物治疗效果的一致性。结果运用11例转移性肠癌患者肿瘤组织标本成功建立12例MiniPDX模型,其中9例MiniPDX模型来源于9例患者的肝转移灶,1例MiniPDX模型来源于1例患者的原发灶,2例MiniPDX模型来源于同一患者的肠癌原发灶和肝转移灶。体内药效学实验显示,12例小鼠MiniPDX模型中有9例模型(75%)对药物的治疗反应与患者疗效保持一致,两者具有较好的相关性(相关系数为0.57)。结论MiniPDX模型能在2周内完成药效学检测,可作为一种快速有效的间接体内模型指导临床患者个体化治疗。

同侧多原发灶乳腺癌病灶间异质性的研究

背景与目的:同侧多原发灶乳腺癌临床并不鲜见,既往对于病灶间异质性的研究多数基于术后标本。本研究比较了术前空芯针穿刺确诊的同侧多原发灶乳腺癌病灶间的异质性,探讨其对临床决策的影响。方法:回顾性分析北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所乳腺中心2013-2016年间空芯针穿刺确诊的同侧多原发灶乳腺癌资料,比较不同病灶组织学及雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)和Ki-67等免疫组织化学结果的异质性,并根据免疫组织化学结果判定病灶分子分型。结果:共75例同侧多原发灶乳腺癌纳入本研究。已完成腋窝评价的69例患者中腋窝淋巴结阳性51例(68.0%)。9例(12.0%)病灶间组织学类型和组织学分级存在异质性。ER、PR、HER-2和Ki-67结果病灶间存在异质性的患者分别为1例(1.3%)、10例(13.3%)、1例(1.3%)和9例(12.0%)。10例(13.3%)病灶之间分子分型存在异质性。按照现行指南进行免疫组织化学检查,4例(5.3%)治疗决策可能会受到影响。结论:空芯针穿刺确诊同侧多原发灶乳腺癌病灶间组织学结果及免疫组织化学结果存在异质性,仅对主要病灶进行免疫组织化学检测可能影响部分患者的治疗决策。

肾恶性上皮样血管平滑肌脂肪瘤临床病理观察

目的探讨肾恶性上皮样血管平滑肌脂肪瘤（EAML）的临床病理学特征。方法对1例肾高度侵袭性EAML进行组织学及免疫组化分析,并复习相关文献。结果巨检：肿瘤呈多结节状,界限不清,浸润性生长。镜检：瘤细胞主要呈上皮样,只有极少量的梭形细胞,肿瘤中见散在的厚壁血管,未见明显脂肪组织。瘤细胞轻~中度异型,偶见重度异型,病理性核分裂象〉2个/50HPF,可见脉管瘤栓及淋巴结累及。免疫组化：瘤细胞SMA、actin、caldesmon和cathespin k（＋）,HMB45局部（＋）,desmin、CD34、CD117、melan-A、EMA、CK、RCC、ERG、FⅧ、CD31、Syn、Cg A、CD56和melan-A均（-）。结论肾EAML是具有恶性潜能的间叶性肿瘤,高度侵袭性EAML极为少见,其具有特定的形态及免疫组化表型。

非小细胞肺癌不同部位组织样本PD-L1表达水平比较研究

背景与目的程序性死亡配体1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)作为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)免疫治疗患者分层标志物已进入临床病理常规检测。然而PD-L1表达在肺内和肺外不同转移部位的空间异质性是困扰临床检测的难题。本研究旨在探讨NSCLC不同部位组织样本的PD-L1表达评分的差异,从而有助于晚期肺癌患者的PD-L1检测策略的制定。方法回顾性收集PD-L1(22c3抗体,Dako)临床病理连续检测的131例肺外转移性NSCLC以及同期非配对肺内肿瘤972例进行对照分析,对比肺外与肺内肿瘤组织样本检测的PD-L1肿瘤阳性比例评分(tumor proportion score,TPS)差异。结果肺外转移性NSCLC的PD-L1阳性表达率(TPS≥1%)为61.83%,TPS评分显著高于同期肺内肿瘤(P=0.03)。不同部位组织样本的PD-L1表达评分具有显著差异(P=0.007)。肝脏和肾上腺转移瘤的PD-L1阳性率高,分别为85.71%和77.78%,其TPS评分均显著高于肺内肿瘤(P<0.05)。淋巴结、骨、脑、软组织和胸膜转移瘤的PD-L1表达率为40.00%-66.67%,TPS评分与肺内肿瘤无显著差异。组织学和样本类型分析显示,腺癌类型和手术切除的肺外样本PD-L1表达评分显著高于同类型肺内肿瘤。临床病理参数分析显示,PD-L1阳性表达和高表达均与患者男性、吸烟史以及表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)野生型显著相关。结论肺外转移性NSCLC样本的PD-L1表达评分高于肺内肿瘤,且不同部位组织样本的PD-L1表达阳性率存在差异。肺外转移性肿瘤与肺内肿瘤的PD-L1检测差异可能与不同转移部位、组织学和样本类型相关。

68例肛管直肠黏膜黑色素瘤临床病理特征及预后

目的:总结肛管直肠黏膜黑色素瘤(anorectal mucosal melanoma,ARMM)的临床病理特征,分析其预后相关因素。方法:回顾性分析2010—2018年北京大学肿瘤医院收治的原发性ARMM手术切除标本共68例,复阅病理切片评估病理特征,分期采用Slingluff分期法。结果:(1)临床特征:患者诊断时中位年龄61.5岁,男女比例1∶1.62,首发临床表现最常见的是便血(49例);肿瘤部位最常见的是肛管直肠(66.2%),其次为直肠(20.6%);诊断时分期为Ⅰ期28例(局限期,41.2%),Ⅱ期25例(区域淋巴结转移期,36.8%),Ⅲ期15例(远处转移期,22.1%);5例行局部扩大切除术,其余为腹会阴联合切除术,48例术后接受了辅助治疗。(2)病理特征:大体检查88.2%为隆起型肿块,肿瘤中位最大径3.5 cm,中位厚度1.25 cm,黏膜肌以下浸润深度0~5.00 cm(中位1.00 cm);肿瘤浸润达固有肌层者27例,达肠周脂肪组织者16例;67.6%为无色素性或色素不明显;细胞形态最常见的是上皮样(45例,66.2%);89.7%有溃疡形成,35.3%可见坏死,55.9%有血管淋巴管侵犯,30.9%有神经周围侵犯,核分裂象计数中位值18/mm^(2);免疫组织化学检测S100、HMB-45和Melan-A阳性率分别为92.0%、92.6%、98.0%,Ki-67增殖指数中位值50%;53例进行了CKIT、BRAF及NRAS基因突变检测,突变率分别为17.0%(9例),3.8%(2例),9.4%(5例)。(3)预后:66例患者获得了随访资料,中位随访17个月,中位生存时间17.4个月,1年、2年、5年的总生存率分别为76.8%、36.8%、17.2%;诊断时淋巴结转移率56.3%;49例(84.5%)发生了远隔部位转移,最常见的转移部位是肝;单因素分析显示,肿瘤最大径(>3.5 cm)、黏膜肌以下浸润深度(>1.0 cm)、坏死、血管淋巴管侵犯、BRAF基因突变、术后未行辅助治疗、肿瘤浸润层次深、诊断时分期晚均为总生存期的预后不良因素;多因素分析显示,血管淋巴管侵犯、BRAF基因突变为影响总生存期的独立危险因素,诊断时分期相关的P值接近临界值。结论:ARMM患者的总体预后差,血管淋巴管侵犯、BRAF基因突变是独立的预后不良因素;Slingluff分期法可以有效提示预后,诊断时应详尽评估病理特征,明确分期,并尽可能做基因检测;肿瘤黏膜肌以下的浸润深度可能是比肿瘤厚度更好的预后指标。

毛稔果提取物对小鼠化学性肝损伤的保护作用及机制研究

目的研究毛稔果提取物对乙醇、对乙酰氨基酚(APAP)及四氯化碳(CCl_(4))诱导的化学性肝损伤小鼠的肝脏保护作用,探讨其作用机制。方法将96只小鼠按随机数字表法分为正常对照组、乙醇模型组、乙醇+联苯双酯对照组及乙醇+毛稔果提取物高、中、低剂量组,APAP模型组、APAP+联苯双酯对照组及APAP+毛稔果提取物高、中、低剂量组,CCl4模型组、CCl_(4)+联苯双酯对照组及CCl_(4)+毛稔果提取物高、中、低剂量组,每组6只。除正常对照组,其余各组分别制备乙醇模型、APAP模型、CCl4模型。毛稔果提取物高、中、低剂量组小鼠灌胃毛稔果提取物100、50、25 g/kg,联苯双酯对照组腹腔注射15 mg/ml联苯双酯溶液75 mg/kg,正常对照组腹腔注射等体积生理盐水/花生油溶液,1次/d,连续给药25 d。检测小鼠血清中GPT、GOT、TBIL水平;肝组织中SOD、GSH-Px活性及MDA水平;应用qRT-PCR法检测TNF-α、IL-6、乙醇脱氢酶(ADH)、乙醛脱氢酶(ALDH)mRNA表达;Western blot法检测肝组织中细胞色素P450 CYP1A1、CYP1A2、CYP3A蛋白表达;HE染色观察肝组织病理改变。结果与相应的乙醇、APAP及CCl4模型组比较,乙醇+联苯双酯对照组及乙醇+毛稔果提取物高、中剂量组,APAP+联苯双酯对照组及APAP+毛稔果提取物高、中剂量组,CCl_(4)+联苯双酯对照组及CCl_(4)+毛稔果提取物高、中剂量组小鼠血清GPT、GOT、TBIL水平降低(P<0.01或P<0.05),肝组织SOD、GSH-Px活力升高(P<0.01或P<0.05),MDA水平降低(P<0.01或P<0.05),IL-6、TNF-αmRNA水平降低(P<0.01);乙醇+毛稔果提取物高、中、低剂量组ADH、ALDH mRNA水平降低(P<0.01);与APAP模型组比较,APAP+毛稔果提取物组CYP1A1、CYP1A2表达升高(P<0.01),CYP3A蛋白表达降低(P<0.05);与CCl4模型组比较,CCl_(4)+毛稔果提取物组CYP1A1、CYP1A2和CYP3A蛋白表达降低(P<0.05)。结论毛稔果提取物对乙醇、APAP及CCl4所致的小鼠化学性肝损伤具有保护作用,其机制可能与抗氧化应激、抑制炎症反应及调节细胞色素P450相关酶系表达有关。

NTRK基因融合的检测及TRK抑制剂研究进展

原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinase,TRK)蛋白家族由神经营养性酪氨酸受体激酶(neurotrophic tyrosine receptor kinase,NTRK)基因编码,在胚胎发育和神经系统正常功能的维持中发挥作用。已在多种成人和儿童实体瘤中确定NTRK基因融合为致癌驱动因子。NTRK基因重排和融合转录可通过不同的分子病理学技术检出,这些筛查技术为确定最可能从靶向TRK融合治疗中获益的患者提供支持。本文概述了NTRK基因融合的发生机制和特征,NTRK基因融合检测方法和检测路径,以及TRK抑制剂的治疗获益和研究进展,总结了TRK融合癌的多国共识和指南,旨在帮助临床医生了解如何和何时进行NTRK基因融合检测,以及针对TRK融合癌的靶向治疗现状,从而更好地指导患者治疗。

淋巴瘤免疫组织化学标志物的合理应用

对多数病理医生尤其是初学者而言,淋巴瘤病理诊断较为困难。主要有两方面原因:(1)淋巴瘤发病率低,在所有恶性肿瘤中排名第10位[1],世界范围内我国淋巴瘤发病率远低于美国和其他发达国家[2],因此在一般非肿瘤专科医院的病理医生的日常工作中并不常见。(2)与多数实体肿瘤单纯形态观察即可诊断不同,淋巴瘤诊断需结合形态与免疫表型且淋巴瘤分类复杂[3],初学者难于掌握。

结直肠癌MMR免疫组化异常表达的解读

结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤,发病率和病死率呈逐年上升趋势。2022年全国癌症统计数据显示,我国结直肠癌的发病率和病死率分别位居恶性肿瘤的第2位和第5位。病理检查是结直肠癌诊治必不可少的步骤,大多数结直肠癌在形态学上以普通型腺癌为主,诊断时通常无需借助辅助手段,而一些少见特殊类型的结直肠癌,如低分化神经内分泌癌、肉瘤样癌等,常需借助免疫组化标志物协助确诊。

甲状腺梭形细胞化生1例临床病理观察

目的探讨甲状腺梭形细胞化生(spindle cell metaplasia of thyroid,SCMT)的临床病理学特征。方法采用免疫组化SP法对1例甲状腺滤泡性腺瘤伴SCMT罕见病例进行染色,并结合文献对其临床特征、组织学形态、免疫表型及鉴别诊断等进行综合分析。结果肿瘤7 cm×6 cm×5 cm大小,包膜完整,切面灰红、灰黄,呈囊实性。镜下见肿瘤主要为滤泡性腺瘤,见一2.0 cm×1.5 cm×1.2 cm大小梭形细胞区,细胞交织成束状,细胞核呈梭形,染色质细颗粒状,核仁不清,与腺瘤成分互相融合,分界不清。免疫表型:TTF-1、TG、Keratin、vimentin、SMA、Caldesmon均阳性。结论 SCMT非常罕见,可发生于结节性甲状腺肿、滤泡性腺瘤和乳头状/滤泡癌等多种病变中,需结合组织学形态及免疫表型进行确诊。免疫组化标记TTF-1和TG阳性,提示其为滤泡来源。

子宫内膜癌错配修复蛋白与微卫星状态检测结果不一致性原因分析

子宫内膜癌(endometrial carcinoma, EC)发病率位居全球女性恶性肿瘤第六位,2020年新增病例高达41.7万例,伴随9.7万例死亡^([1])。其中亚洲地区尤为显著,而国内病例占亚洲病例的近半数^([2])。这一疾病的早期诊断对预后至关重要,早期发现者的5年生存率可超过95%,但一旦病情发展至区域扩散或远处转移,生存率则急剧下降至68%及17%^([3]),这凸显了早期干预的重要性。

肺癌气腔播散病理研究进展

气腔播散(spread through air spaces)是肺癌组织中一种特殊的肿瘤侵袭模式,2015年WHO肺癌病理分类中正式提出该概念。气腔播散见于多种组织类型的肺癌,表现为主瘤体边界外的气腔内出现肿瘤细胞簇。近年来,气腔播散成为肺癌病理研究的热点之一。大量临床研究表明,气腔播散与肺癌的术后复发和预后关系密切,尤其对早期肺癌临床治疗术式选择具有指导意义,提高病理医师对气腔播散现象的认识有助于肺癌的精准诊断。目前对气腔播散的研究仍然有待进一步深入和细化,包括鉴别人为因素可能造成的假象、气腔播散的分级诊断标准、术中冷冻切片诊断以及气腔播散形成的分子机制等。本文将阐述气腔播散的相关概念、病理学特征、对临床诊疗的影响以及尚存的病理学问题等,以增强临床实践中病理医师对肺癌气腔播散的认知与重视。

进展期胃癌中EB病毒感染率及EB病毒参与免疫调节的机制探索

目的分析进展期胃癌中EBV阳性率及EBV参与机体免疫调节的可能机制。方法 99例进展期胃癌患者入选该研究,收集患者化疗前肿瘤组织标本99例和化疗后肿瘤组织标本108例,以及相应61例人源化胃癌移植瘤(patient-derived xenograft,PDX)组织,用显色原位杂交方法检测所有组织中EBV-RNA(EBER)状态;荧光定量PCR法检测患者血浆及淋巴细胞中EBV-DNA拷贝数;在胃癌细胞AGS中导入EBV相关BZLF1蛋白构建EBV阳性细胞,RNA测序方法分析EBV阴性及阳性胃癌细胞中差异表达的分子或通路,尤其是跟免疫相关的通路。结果 99例进展期胃癌患者化疗前标本中EBV阳性率为1.01%(1/99),且EBV状态不受化疗影响,PDX组织中EBV阳性率高达21.31%(13/61)。在8例原发肿瘤组织EBV阴性而相应PDX组织EBV阳性的患者中,5例(62.50%)患者的外周血存在EBV潜伏感染。胃癌细胞AGS中导入BZLF1蛋白后,与其配对的亲本细胞相比,筛选出差异表达分子537个,其中上调表达分子265个,下调表达分子272个,通路富集分析表明,上调通路有Jak-STAT通路、PPAR通路、细胞因子-细胞因子受体相互作用通路等,这几条通路均与免疫调节相关。结论我国进展期胃癌中EBVaGC比例较低,PDX组织中EBV阳性率较高可能是由于小鼠免疫缺陷促进潜伏感染的EBV激活复制,EBV感染可能通过激活机体固有免疫而从免疫治疗中获益,确切机制有待深入探索。

脾脏硬化性血管瘤样结节性转化1例并文献复习

目的探讨脾脏硬化性血管瘤样结节性转化(scleros-ing angiomatoid nodular transformation,SANT)穿刺活检的诊断与鉴别诊断要点。方法对1例SANT穿刺活检标本进行常规组织处理、石蜡包埋、HE染色并行免疫组化染色,光镜下观察,并复习相关文献。结果患者女性,56岁,自述左腹部不适,CT检查显示脾占位。组织学低倍镜下可见多个结节,单个结节呈血管瘤样表现,由内衬肥胖内皮细胞的不规则血管腔隙组成,外周围绕同心圆排列的胶原纤维,有外渗红细胞及散在炎细胞,核分裂象罕见。免疫组化显示3种不同类型的血管;CD34+/CD8-/CD31+的毛细血管,CD34-/CD8+/CD31+的窦状隙,CD34-/CD8-/CD31+的小静脉。回顾文献,SANT手术切除后无复发病例,预后良好。结论穿刺活检结合免疫组化可以明确诊断SANT。

胰腺导管内嗜酸性乳头状肿瘤的临床和病理特征

胰腺导管内嗜酸性乳头状肿瘤(IOPN)是胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤(IPMN)的亚型之一,具有与IPMN相似的临床表现和影像学特征.IOPN常见于胰头部,大体表现为囊腔内充满红色或褐红色的质软乳头,产生的黏液一般较其他类型IPMN少.组织学表现为复杂的囊内乳头状结构,肿瘤细胞具有丰富的嗜酸性颗粒状胞质而不表现明显的黏液分化.免疫组织化学特征性的表达抗线粒体抗体,此外,MUC5AC阳性,MUC1局灶阳性.分子遗传学研究结果显示,IOPN具有与其他类型IPMN不同的特征,KRAS和GNAS突变频率显著低于其他类型IPMN.目前,IOPN被认为是一种胰腺癌的癌前病变,具有进展为胰腺浸润癌的风险,但总体预后良好.总之,IOPN应该被认为是一种不同于其他类型IPMN的胰腺导管内肿瘤类型.