Sitravatinib联合Niraparib对黏膜黑色素瘤细胞系增殖、凋亡和自噬的影响及其机制

目的研究抗血管生成药物Sitravatinib联合多聚(腺苷二磷酸[ADP]-核糖)聚合酶抑制剂(PARPi)Niraparib对黏膜黑色素瘤细胞的作用及其可能的机制。方法CCK8法检测Sitravatinib和Niraparib在黏膜黑色素瘤(MM)细胞系的半数抑制浓度(IC 50);CompuSyn模型计算不同浓度联合条件下的联合指数(CI)。细胞集落形成实验测定细胞增殖;流式细胞测量术测定细胞凋亡;Western blot检测蛋白质表达;RT-qPCR检测mRNA表达。结果在人阴道黏膜来源黑色素瘤细胞系(HMVⅡ)和人外阴黏膜黑色素瘤腹股沟淋巴结转移病灶来源细胞系(GAK)中Sitravatinib(2μmol/L)联合Niraparib(20μmol/L)条件下CI值分别为0.19和0.15;与对照组及单药组相比,联合组细胞增殖能力显著下降(P<0.05或P<0.01或P<0.001);细胞凋亡率显著升高(P<0.01或P<0.001),凋亡标志物蛋白质和mRNA表达均显著升高(P<0.001);细胞自噬标志物蛋白质和mRNA表达显著升高(P<0.01或P<0.001);DNA损伤相关蛋白质表达显著升高。而与对照组相比,Sitravatinib单药组和联合组重组酶辐射敏感蛋白51(RAD51)表达显著下降。随着Sitravatinib剂量逐渐升高至2μmol/L,RAD51蛋白和mRNA表达显著下降(P<0.05或P<0.01),BRCA1与BRCA2的mRNA表达显著下降(P<0.05或P<0.01或P<0.001)。结论Sitravatinib联合Niraparib可抑制黏膜黑色素瘤细胞增殖,诱导细胞凋亡并促进细胞自噬,其机制可能与Sitravatinib抑制同源重组修复(HRR)水平相关。

黏膜黑色素瘤基因组学研究进展

黏膜黑色素瘤是一种恶性程度高、预后较差的黑色素瘤亚型,在亚洲地区更为常见。由于缺乏对致癌驱动因子的了解和鉴定,使得黏膜黑色素瘤的治疗存在局限性。近年来随着基因组学研究技术的不断发展,越来越多的研究表明在基因组水平上黏膜黑色素瘤与皮肤黑色素瘤具有明显的不同。黏膜黑色素瘤突变负荷低、基因组不稳定性高,同时在皮肤黑色素瘤中突变率较低的基因如KIT、SF3B1及SPRED1等在黏膜黑色素瘤驱动基因突变中占据主要地位。现对黏膜黑色素瘤基因组学特征的最新研究进展作一综述。

GNAQ突变在黑色素瘤中的相关研究进展

鸟嘌呤核苷酸结合蛋白q多肽(guanine nucleotide binding protein q polypeptide,GNAQ)基因编码q类G蛋白α亚基成员,其突变可导致G蛋白耦联受体组成型激活,进而激活包括丝裂原激活的蛋白激酶、Yes相关蛋白、磷脂酰肌醇3激酶、ADP-核糖基化因子6等下游信号通路及第二信使。GNAQ突变主要发生于葡萄膜黑色素瘤、中枢神经系统黑色素肿瘤,在皮肤和黏膜黑色素瘤中罕见。靶向GNAQ及其下游信号通路的抗肿瘤治疗,目前均在探索中,随着对其信号通路的深入了解,必将推动黑色素瘤尤其是葡萄膜黑色素瘤治疗的进展。

抗血管生成在黑色素瘤中的基础研究及临床应用

黑色素瘤是具有高度侵袭性、转移性和不良预后的恶性肿瘤,血管生成在黑色素瘤的生长和转移中占据重要地位。由于黑色素瘤的血管富集性,抗血管生成治疗逐渐成为研究热点和趋势,联合化疗或免疫治疗在晚期黑色素瘤中取得了显著疗效。本文旨在讨论抗血管生成治疗在黑色素瘤中的机制及临床应用,为后续靶向血管治疗提供指导。

NF1基因突变在黑色素瘤中的研究现状与进展

黑色素瘤是一种具有侵袭性转移和高突变负荷的紫外线驱动的疾病,NF1基因作为抑癌基因负向调控RAS基因的活性,在黑色素瘤中具有较高的突变频率。研究NF1基因改变情况有助于指导黑色素瘤的预防和早期发现,同时对于阐明黑色素瘤发生的分子机制、寻找有效的治疗手段以及判断预后也有重要的参考意义。

NRAS突变的晚期黑色素瘤患者一线化疗疗效分析

目的 探讨一线化疗在NRAS突变晚期黑色素瘤患者中的疗效与安全性。方法 回顾性分析2008年12月至2019年6月就诊于北京大学肿瘤医院的NRAS突变晚期黑色素瘤患者,一线接受单纯化疗,按不同治疗方案分为A组(替莫唑胺/达卡巴嗪+顺铂)和B组(紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂),分析其近期疗效及远期生存。结果 全组共纳入148例患者,其中A组108例(73.0%),B组40例(27.0%)。全组一线化疗的客观有效率(ORR)为7.4%;B组患者的ORR为12.5%,高于A组的5.6%,但差异无统计学意义(P=0.281)。全组患者的中位PFS为4.0个月(95%CI:3.0~5.0个月);A、B两组的中位PFS分别为3.8个月(95%CI:2.5~5.1个月)和4.0个月(95%CI:2.6~5.4个月),差异无统计学意义(P=0.757);LDH正常组患者的中位PFS优于LDH升高组,差异有统计学意义(P=0.003)。全组患者的中位OS为12.8个月(95%CI:10.2~15.4个月);A、B两组的中位OS分别为14.3个月(95%CI:11.1~17.6个月)和10.9个月(95%CI:8.0~13.8个月),差异无统计学意义(P=0.677)。ECOG评分0级、LDH正常组患者的中位OS均优于ECOG评分≥1级、LDH升高组患者(P<0.05)。结论 化疗在NRAS突变的晚期黑色素瘤患者中仍有一定疗效,一线含紫杉醇/白蛋白紫杉醇的化疗疗效可能优于含替莫唑胺/达卡巴嗪化疗组。

肢端黑色素瘤的远处转移特征和影响因素分析

目的 分析肢端黑色素瘤(AM)患者的远处转移特征及影响因素。方法 回顾性收集2000年1月1日至2017年12月31日北京大学肿瘤医院收治的AM患者的临床资料。采用Kaplan-Meier法绘制远处转移时间(TTDM)生存曲线,生存比较采用Log-rank检验,采用Cox比例风险回归模型分析发生远处转移的影响因素。结果 共纳入656例AM患者,48.3%的患者在治疗过程中发生了远处转移,肺和非区域淋巴结是最常见的转移部位。全组患者的中位TTDM为72.0个月(95%CI:56.1~105.0个月)。初始诊断分期为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者的中位TTDM分别为未达到、72.0个月和17.0个月,差异有统计学意义(P<0.001)。单因素分析结果显示,初始诊断分期、辅助治疗、原发部位和溃疡状态与AM患者的TTDM有关(P<0.05)。考虑到Breslow厚度的预后作用和Kaplan-Meier曲线特征,也将其纳入后续的多因素Cox回归分析。多因素分析结果显示,初始诊断分期、Breslow厚度和原发部位是影响AM患者发生远处转移的独立预后因素(P均<0.05)。结论 临床实践中应重点关注影响AM患者发生远处转移的因素,即初始诊断分期、Breslow厚度和原发部位,对高危患者进行早期干预和严密随访,以改善预后。

危重型或难治性免疫相关不良事件的精准管理

随着免疫检查点抑制剂(ICIs)在临床应用越来越广泛,免疫相关不良事件(irAEs)的管理也给临床医生提出了挑战。该文结合目前irAEs临床实践、管理指南及文献研究,对危重型或难治性irAEs,主要包括ICIs相关肺炎、肠炎、肝损伤、神经系统毒性以及心肌炎的管理进行概述,并阐述部分经典及新型免疫抑制剂的用法,以期为irAEs的临床管理提供参考。

索卡佐利单抗用于既往治疗失败的晚期尿路上皮癌的Ⅰ期临床研究

目的评估索卡佐利单抗单药治疗中国晚期尿路上皮癌患者的安全性和耐受性,并初步观察其疗效。方法纳入标准方案治疗失败的尿路上皮癌晚期患者10例,依次进入3个不同剂量组,接受索卡佐利单抗(5、10、15 mg·kg^(-1),静脉滴注,每14 d为一个治疗周期)单药治疗,按“3+3”模式进行剂量递增。观察患者剂量限制性毒性(DLT)和最大耐受剂量(MTD),并明确Ⅱ期临床试验推荐剂量,记录治疗相关不良事件(TRAE)。治疗期间每8周进行影像学疗效评估,并进行患者生存分析。结果所有患者均未发生DLT反应,未观察到MTD,Ⅱ期临床试验推荐剂量为5 mg·kg^(-1)。常见的TRAE包括高血糖症(4/10)、血肌酸磷酸激酶升高(4/10)、皮疹(2/10)、白细胞计数降低(2/10)等。客观缓解率为30%(95%CI:6.7%~65.2%),中位无进展生存期为2.66个月(95%CI:2.56~29.14个月),中位总生存期为15.47个月(95%CI:6.97~29.14个月)。结论索卡佐利单抗在中国人群中总体耐受性良好,且单药治疗晚期尿路上皮癌有较好的临床疗效,可进一步探索联合治疗在尿路上皮癌治疗中的应用。

特瑞普利单抗联合阿昔替尼在晚期肾癌中的初步应用

目的分析特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗晚期肾细胞癌的初步疗效与安全性。方法回顾性收集北京大学肿瘤医院接受特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗的50例晚期肾癌患者的临床资料,分析客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、无疾病进展时间(PFS)和总生存时间(OS)。结果50例患者中男性37例;中位年龄为56(22~73)岁;病理确诊为肾透明细胞癌38例、非透明细胞癌12例,常见转移部位包括肺、骨、淋巴结、肝等,其中90%患者既往接受过至少一线抗肿瘤药物的系统性治疗。中位随访时间11.9(0.8~24)个月,50例患者中仍有27例在继续治疗,总体ORR 34%、DCR 86%、PFS 13.1个月(95%CI 5.8~20.4),中位OS尚未达到,1年OS率为84.6%。常见不良反应主要为蛋白尿、腹泻、高血压、甲状腺功能异常、转氨酶升高、手足综合征等,主要以1~2级为主。结论特瑞普利单抗联合阿昔替尼在晚期肾癌治疗中可见初步疗效,不良反应可控。

HER2表达水平对化疗失败的转移性尿路上皮癌免疫治疗疗效的影响

目的探讨HER2表达水平对既往化疗失败的转移性尿路上皮癌(UC)免疫治疗疗效的影响。方法回顾性分析北京大学肿瘤医院2017年6月至2021年4月行免疫治疗的77例既往化疗失败的转移性UC患者的临床资料。男49例,女28例;中位年龄为62(29~79)岁;肿瘤原发于膀胱28例(36.4%),肾盂25例(32.5%),输尿管24例(31.2%);转移部位为淋巴结45例(58.4%),肺40例(51.9%),骨20例(26.0%),肝16例(20.8%)。膀胱UC患者中,18例行根治性膀胱切除术,4例行膀胱部分切除术,5例仅行经尿道膀胱肿瘤电切术;肾盂和输尿管UC中,38例行根治性患侧肾输尿管全长切除术,3例行部分切除术,2例行姑息性切除术。术后膀胱灌注化疗15例;术后辅助放疗6例;术后膀胱复发行局部放疗3例;转移灶放疗7例,微波消融治疗1例。所有患者既往均接受过一线化疗,既往接受过二线及以上化疗者30例(40.0%);接受过含铂类方案化疗者70例(90.9%)。所有77例均接受PD-1单抗治疗。免疫组化染色(IHC)检测患者初诊时肿瘤组织(74例为原发灶,3例为转移灶)HER2蛋白表达水平;对于HER2 IHC(++)的患者用第二代测序(NGS)检测患者肿瘤组织HER2基因拷贝数(CN),以CN≥4定义为HER2拷贝数扩增[CN(+)],以CN<4为HER2拷贝数非扩增[CN(-)]。将HER2 IHC(0)定义为HER2阴性,IHC(+)或IHC(++)/CN(-)定义为HER2低表达,IHC(++)/CN(+)或IHC(+++)定义为HER2高表达。采用χ2检验或者Fisher精确检验评估患者HER2表达与PD-1单抗治疗后客观缓解率(ORR)的相关性,采用Kaplan-Meier法和log-rank检验比较不同HER2表达状态患者的中位无进展生存时间(PFS)和总生存时间(OS)差异。结果77例接受PD-1单抗治疗的中位时间为6.4(1.5~47.8)个月,中位治疗次数11(2~45)次。77例中位随访时间为30.9(1.4~48.1)个月,ORR为33.8%(26/77)。其中38例PD-1单抗治疗后进展,接受了后续治疗,采用抗体药物偶联剂治疗17例,化疗18例,化疗联合抗血管生成药物治疗12例。免疫治疗后总体中位PFS为5.8(95%CI 3.0~8.6)个月,中位OS为23.6(95%CI 8.5~38.7)个月。对77例初诊肿瘤组织行HER2 IHC检测,(0)、(+)、(++)、(+++)患者分别为33例(42.9%)、19例(24.7%)、20例(26.0%)、5例(6.5%);20例IHC(++)患者行HER2 CN检测,1例为CN(+),19例为CN(-)。HER2阴性、低表达、高表达患者的ORR分别为42.4%(14/33)、31.6%(12/38)、0(0/6)(P=0.08),三者的中位PFS分别为11.0、3.7、1.8个月,整体比较和两两比较差异均有统计学意义(P<0.05)。HER2阴性和HER2低表达患者接受PD-1单抗治疗后的中位OS分别为23.6个月和22.7个月,而HER2高表达患者的中位OS尚未达到,总体比较差异无统计学意义(P=0.623)。结论对于化疗失败后接受PD-1单抗治疗的转移性UC患者,HER2高表达者的PFS显著低于低表达或阴性者。HER2表达有可能预测既往化疗失败后转移性UC免疫治疗的疗效,结论需进一步研究证实。