统计学方法在药学研发生产与质量管理中的应用

本文综述统计学在药品的化学、生产、控制和质量管理中的应用,涵盖试验设计,配方和工艺优化,稳定性研究和有效期确定,分析方法验证,中间控制和放行标准制定,工艺和质量监测,取样方案。重点关注统计学方法与制药领域应用的联系,系统地梳理了统计学方法对制药领域具体问题的适用性,以及监管部门对统计学应用的要求和引导。

Probit和Logit模型计算半数反应量的差异研究

基于Bliss方法的Probit和Logit模型是计算半数反应量最常用的模型。本文比较了《美国药典》和《欧洲药典》对Probit和Logit模型选用的原则,并通过计算机模拟实验比较了2种模型计算结果的区别。从实用的角度,Probit和Logit模型计算ED_(50)得出的结果差异很小,因此本文建议参考《美国药典》,按统计软件的功能选取Bliss法的具体模型。选取Probit和Logit模型外的其他模型,必须有实验或理论证据的支持并得以验证,不能仅根据日常实验数据的拟合优度确定。

生物等效性研究中的受试者例数确定和事后统计功效

生物等效性研究是评价仿制药与原研药质量和疗效一致性的关键研究,受试者例数的确定是其中的关键问题。受试者例数的确定方法与统计功效直接相关,而部分研究者对统计功效的理解不充分,并错误地使用"事后统计功效"评价试验设计、解释试验结果。本文明确了统计功效的概念,通过2个计算机模拟试验说明事后功效不具备实际意义,最后介绍了统计功效的敏感性分析方法,并分析了影响统计功效和样本量的根本因素。本文得出结论认为,生物等效性(bioequivalence,BE)研究中的统计功效属于厂家风险,应由厂家自行把握。而事后功效不论厂家、研究者还是监管者都不应当过分关注,应当将精力放在处方工艺研发和变异性控制上,提高仿制药与原研药的一致性和生物等效性研究的成功率。

根据《中国药典》2015版含量均匀度标准制定有统计学保证的取样方案和放行接受标准

2013年,美国食品药品监督管理局(FDA)撤回了含量均匀度行业指南,认为指南提供的基于《美国药典》附录〈905〉制剂单位含量均匀度的流程和接受标准不足以对整批产品符合恰当的质量标准和统计质量控制标准提供充分的统计学保证。同时,《美国药典》附录〈905〉不是一个统计学取样方案,FDA不再支持将该标准用于批次放行。本文在Bergum等的研究基础之上,改进了一套基于科学和风险制定放行标准的方法,使得放行标准对产品质量提供充分的统计学保证,同时控制错误拒绝批次的损失和样品检验的成本。尽管本文只具体给出了根据《中国药典》2015版通则《含量均匀度检查法》制定放行标准的流程,但本文的思想和方法普遍适用。