北京市新生儿筛查──先天性甲状腺功能低下分析

北京市儿童保健所、北京市新生儿疾病筛查中心，对先天性甲状腺功能低下（简称甲低）进行了筛查。１９９３年１月１日～１９９３年１２月３１日，在北京市８个城区、近郊区共筛查新生儿３７１９９人。确诊先天性甲低１１例，检出率为２９．５７／１０万。１１例甲低小儿均用甲状腺素替代治疗。服药２～４周后早期临床症状消失，检测血中甲状腺素恢复正常。目前智力、身高、体重及骨发育均属正常范围，近期疗效明显。

《北京市新生儿疾病筛查工作20周年总结大会》顺利召开

北京市新生儿疾病筛查工作已成功地走过了20年，2009年11月17日于首都医科大学附属北京妇产医院隆重召开了20周年工作总结大会暨论文交流会。卫生部妇社司、中国CDC、北京市卫生局、北京市残联等单位相关领导到会祝贺，北京市100余家医院领导参会。会议由北京妇产医院党委书记曹连元主持，周保利院长致词并作20周年工作总结报告。

北京市新生儿筛查10年回顾

目的:分析和总结北京市新生儿筛查状况。方法:婴儿出生喂奶72h后采足跟血,滴渗在特定的滤纸片上,采用放免法测定血斑促甲状腺素及Guthrie细菌抑制法测定血斑苯丙氨酸浓度。结果:北京市自1989—1999年底共筛查新生儿558664名。全市筛查率从1989年的14.0%提高到1999年的96.2%;可疑病人复查率逐年提高到1999年的85.2%。10年来共确诊先天性甲状腺功能低下(CH)患儿87名,苯丙酮尿症(PKU)患儿43名,经过积极治疗90.0%以上的患儿智能发育达到正常同龄水平。结果:通过新生儿筛查使CH、PKU患儿得到了早期诊断和治疗,从而避免或减少了其智力低下的发生。

北京地区5万例新生儿“甲低”足跟血促甲状腺素筛查结果分析

采用干血滴纸片法测新生儿出生后72小时足跟血的促甲状腺素（TSH）作为筛选指标。共筛选新生儿51582名，超出筛查均值的异常者随访复查血清三碘甲状腺原氨酸（T3）、甲状腺素（T4）及TSH含量，查出先天性甲低患儿10名，提示检测足跟血（血片）中的TSH含量作为筛查指标是可靠的。并对筛选的目的、意义、方法及治疗等，进行了探讨。

北京地区PKU筛查、诊疗及基因分析

【目的】 对北京地区筛查确诊PKU患儿进行追踪诊疗和基因检测 ,了解该地区人群PKU患者基因突变种类和分布。 【方法】 对 1993～ 2 0 0 2年在京出生的新生儿进行PKU筛查 ,采用Guthrie细菌抑制法和毛细管电泳测定血苯丙氨酸浓度 ;对确诊的PKU患儿给予无苯丙氨酸奶粉追踪治疗 ;并应用多重等位基因特异PCR(MASPCR)等方法对 40例PKU家系进行了基因突变的检测。 【结果】 1993～ 2 0 0 2年经过新生儿筛查共确诊PKU 64例、HPA 14例、BH4缺乏症 4例 ,经随访治疗 86%患儿的智能发育达正常同龄儿水平。DQ >85的PKU患儿开始治疗平均年龄为生后 47d ,且配合治疗者占 79.1%;而DQ <85的患儿开始治疗平均年龄为生后 12 0d ,不配合治疗 86%。对 40例PKU家系进行基因检测 ,发现 8种突变占 5 1.2 5 %,其中Arg2 43Gln发生率最高、依次为Tyr2 0 4Cys、Tyr3 5 6Ter、Arg111Ter、Arg413Pro、Arg2 5 2Gln、Tyr161Ser、IVS4nt( 1) g >a。 【结论】 协调统一的组织管理和严格的质量控制是开展新生儿筛查的保证 ;PKU患儿需早期正规治疗 ,才能获得满意的治疗效果 ;

北京地区苯丙酮尿症筛查、诊疗及基因分析

对北京地区筛查确诊苯丙酮尿症（PKU）患儿进行追踪诊疗和基因检测，了解该地区人群PKU患者基因突变种类和分布。

出生缺陷筛查及诊断

出生缺陷是指婴儿出生前发生的身体结构、功能或代谢异常。通常包括先天的结构畸形、遗传性疾病和功能异常等[1]。遗传因素、环境因素以及两者的交互作用是导致出生缺陷发生的主要原因。根据世界卫生组织估计,在低、中、高收入国家,出生缺陷发生率分别为6.42%、5.57%、4.72%[2],中国每年约有90万例新生儿发生出生缺陷。出生缺陷严重影响了儿童的健康和出生人口素质,已成为重要的公共卫生问题。为了加强出生缺陷综合防治,国内通过建立健全出生缺陷三级预防体系,从孕前、孕期及出生后筛查做到及早诊断和干预,多层面预防出生缺陷的发生。

北京地区苯丙酮尿症(PKU)患儿苯丙氨酸羟化酶基因突变分析

目的 :了解北京地区 PKU患儿苯丙氨酸羟化酶基因突变情况。方法 :运用多重等位基因特异 PCR( MASPCR)、DNA单链构态多项性 ( SSCP)、DNA测序等方法 ,对有北京正式户口、经筛查诊治的 4 0例 PKU家系的苯丙氨酸羟化酶突变基因进行检测。结果 :发现突变基因 10种 ,其中 I6 5 T、R2 4 1fsdel G为两种新发现突变 ;而发生率最高的为 R2 4 3Q、后依次为 Y2 0 4 C、Y35 6 X、R111X、R4 13P、R2 5 2 Q、Y16 1S、I4 nt( - 1) g- >a。结论 :北京地区 PKU患者苯丙氨酸羟化酶基因存在多样性 ,外显子 7是苯丙氨酸羟化酶基因突变最多的区域 ,其中 R2 4

989-2014年北京市先天性甲状腺功能减低症发病特征及影响因素分析

目的 调查1989—2014年北京市先天性甲状腺功能减低症（CH）发病特征及影响因素。方法 在北京市新生儿疾病筛查中心信息库中调取1989—2014年新生儿筛查及CH诊治信息。均选用促甲状腺激素（TSH）为筛查参数，先后应用放射免疫分析法（RIA，1989—1995年）、ELISA（1996—2003年）及时间分辨荧光免疫法（DEFIA，2004—2014年）进行筛查检测，不同方法筛查切值参考同时期国际标准（1989—1995年：20 mIU/L，1996—2014年：10 mIU/L）设定；根据原卫生部2010年颁布的《苯丙酮尿症和先天性甲状腺功能减低症诊治技术规范》进行CH诊断。同期活产信息来源于北京市产科质量报表。进行不同筛查方法CH发病率比较，以及不同年份CH发病率趋势分析。为排除筛查方法的影响，选取2004—2014年数据进行影响CH发病的相关因素分析。结果 北京市1989—2014年CH总体发病率为36.7/10万，其中永久性CH（PCH）与暂时性CH（TCH）发病率分别为16.4/10万和15.9/10万；CH年度发病率由1989年的11.2/10万上升至2014年的51.0/10万（χ2=119.02，P〈0.001），其中PCH由5.6/10万升至16.0/10万（χ2=34.38，P〈0.001），TCH由5.6/10万升至13.0/10万（χ2=26.93，P〈0.001），均呈上升趋势；PCH中，甲状腺发育或位置异常占70.44%（255/362），功能缺陷占29.56%（107/362）。2004—2014年，女性CH发病率（51.7/10万）高于男性（37.0/10万），过期产者（334.5/10万）和早产者（77.8/10万）CH发病率高于足月产者（41.4/10万），低出生体重者CH发病率（87.7/10万）高于正常体重者（42.4/10万）和巨大儿者（42.6/10万），P值均〈0.001。结论 1989—2014年北京市CH发病率和PCH、TCH发病率均呈升高趋势；女性、过期产、早产及低出生体重是影响北京市CH发病的重要因素。

苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因外显子7及其两侧内含子的突变研究

为探讨中国苯丙酮尿症(PKU)人群中苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因外显子7的突变特征,对147例PKU患儿的294个PAH基因外显子7以及两侧部分内含子序列,应用PCR 单链构象多态性(SSCP)分析及基因序列分析的方法进行了筛查和确定。共发现13种突变基因:G239D、R241C、R241fs、R243Q、G247S、G247V、R252Q、L255S、R261Q、M276K、E280G、P281L、Ivs7+2T>A,其中7种突变基因在中国PKU人群首次发现;G239D、R241fs、G247S、E280G、L255S、R261Q、P281L,前4种在国际上尚未见到报道,并已提交到国际PAH突变数据库(www.pahdb.mcgill.ca)。突变基因的总频率为30.61%(90/294)。突变涉及了错义、缺失、移码和剪接位点4种突变类型。结果明确了PAH基因外显子7的突变种类和分布等特征,表明外显子7是中国人PAH基因突变的热点区域。

先天性甲状腺功能减低症远期预后的影响因素

新生儿疾病筛查使先天性甲状腺功能减低症得到早期诊治,预后极大改善。治疗前甲状腺功能异常状态不能为筛查避免,其对预后的影响取决于病情程度。目前没有充分依据证明重度患者的智力损伤可以通过治疗而完全逆转。

两所幼儿园儿童血色素和微量元素铁的检测结果及分析

目的：了解北京市丰台区和昌平区两所幼儿园儿童血色素（Hb）及微量元素铁（Fe）含量的现状，为托幼机构对学龄前儿童的疾病预防和健康保健提供科学依据。方法：选取两个离市中心相对偏远和在园儿童数目较大的丰台一幼和昌平一幼共1218人作为检查对象，时间为2006年4月。样品分析分别采用氰化高铁血红蛋白光电比色法和火焰原子吸收光谱法，所得结果采用统计学分析。结果：两所幼儿园体检结果总体水平较好，贫血仅1人，铁缺乏率均低于0．6％。昌幼两项结果水平均高于丰幼（均P〈0．001），铁含量水平高对应着血色素水平也高；各园内男女间两项结果均无显著性差异（P〉0．05）；铁含量在不同年龄组有显著性差异（P〈0．001），4—6岁组高于2—3岁组，表明随年龄增大有升高趋势；4—6岁组中，铁含量水平男高于女（P〈0．05），表明随年龄增大，铁含量水平的差异在性别方面开始显现。结论：学龄前儿童缺铁性贫血发生率较低，其中幼儿园的集体儿童保健起了重要的作用，儿童体检制度要长抓下去，通过把结果和分析及时地反馈给托幼机构，可以更有效的预防儿童疾病的发生和提高保健水平。

先天性甲状腺功能低下早期表现与诊断、治疗、预后的关系

【目的】了解先天性甲状腺功能低下(简称甲低)患儿早期临床症状和体征与诊断、治疗及预后的关系。【方法】北京市新生儿疾病筛查中心确诊的116例先天性甲低患儿,详细记录早期临床症状和体征,进行甲状腺激素水半、骨龄、甲状腺扫描及体格智力检查。【结果】66.38％的患儿在出生3个月内出现甲低的临床表现,发生率明显高于正常儿童;出现症状越多,病情越严重,多症状组患儿治疗前甲状腺激素水平明显低于其他患儿.需终生治疗的可能性大,近20％患儿经过正规治疗后仍可能出现智能发育落后。【结论】先天性甲低患儿的早期临床表现对诊断、治疗和预后有指导作用,对于婴幼儿早期出现较多临床表现的患儿应加强关注。

孩子的体育运动,您选对了吗

不同年龄段的运动选择。1岁以内的宝宝,1岁以内是孩子生长发育最快的时期,需要将主动运动和被动运动结合起来,锻炼宝宝的运动能力。主动运动是指抬头、翻身或爬行等;被动运动是指由父母帮助做一些身体活动,如按摩抚触或婴儿操。建议按照大运动发育的不同阶段,让宝宝趴在硬床、地毯上做抬头翻身或爬行等运动。

北京地区苯丙酮尿症基因突变构成及基因型与表型相关分析

目的明确北京地区苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）患儿苯丙氨酸羟化酶基因（phylalanine hydroxylase gene，PAH）突变图谱及其突变基因的微单体型（STR／VNTR）构成，探讨突变基因型与生化代谢表型的相关关系。方法应用PCR／SSCP、序列分析和变性凝胶电泳等技术，对50例北京地区PKU患儿及其父母，进行PAH基因的全部外显子及两侧的内含子序列和STR与VNTR多态性分布的分析。依据由基因型预测生化代谢表型的方法进行基因型与生化代谢表型的相关关系分析。结果（1）共检测到34种PAH突变基因，总的检出率为95％；较为常见的突变有R243Q（20％）、EX6-96A〉G（11％）、Y356X（9％）和V399V（7％），其次是R111X（5％）、R413P（5％）、R252Q（3％）和A434D（3％）。（2）北京地区PKU患儿的STR杂合度较高，共检测出8种等位基因，以240bp（34％）和244bp（44％）最为常见；而VNTR的杂合度较低，只检测到3种等位基因，以VNTR，（83％）最为常见。（3）由基因型预测的生化代谢表型与患儿实际的生化代谢表型之间一致率为81，5％，在经典型PKU中一致率达到87，5％。结论（1）北京地区共有34种PAH基因突变，检出率为95％，以R243Q、EX6-69A〉G、Y356X和V399V突变为常见突变。（2）PAH突变基因的微单位（STR／VNTR）构成以240／3和244／3最为常见。（3）PKU患儿基因型与生化代谢表型之间存在较好的相关关系，一致率达到80％以上。

荧光酶免疫法在先天性甲状腺功能低下症筛查中的应用

目的 探讨荧光酶免疫法 (FEIA)在新生儿甲状腺功能低下症筛查中的实用性。方法对FEIA方法测定滤纸干血片促甲状腺激素 (TSH)含量进行方法学检测 ,同时与酶联免疫吸附法(ELISA)和免疫放射法 (IRMA)相比较 ,并检测 1794例新生儿TSH正常水平及筛查切值 (cutoff)。结果 该方法最低检测限为 4.14mIU/L ,批内平均变异系数 (CV)为 0 .0 8,批间平均变异系数 (CV)为0 .11,高、中、低 3个浓度的平均重现率为 96 .4% ,实验结果与目前国内筛查使用的ELISA法和IRMA法高度相关 (r=0 .96 98和 0 .975 6 )。筛查切值建议定为 12mIU/L。结论 FEIA方法适用于新生儿甲状腺功能低下症的疾病筛查 ,其设备亦可用于筛查苯丙酮尿症。

中国北方地区苯丙氨酸羟化酶基因的突变构成

目的了解中国人苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase,PAH）基因的突变构成。方法应用PCR单链构象多态结合序列分析检测230例苯丙酮尿症患儿PAH基因全部外显子及其两侧内含子。结果（1）在460个PAH等位基因中检测出75种不同的突变基因,总检测率达94.6%（435/460）,其中3种突变基因（S251-R252〉SfsX89、Y387D和A389G）尚未见到报道。常见的突变基因为：R243Q（21.7%）、EX6-96A〉G（10.2%）、R111X（8.3%）、R413P（6.5%）和Y356X（6.1%）。较常见的突变基因为：V399V（4.1%）、IVS4-1G〉A（3.5%）、IVS7＋2T〉A（2.2%）和R241C（2.2%）。大部分突变集中在第3、5、6、7、11和12外显子及其两侧内含子区域。（2）检测出10种多态性位点,突变率高的4个位点IVS3-22C〉T（56.7%）、IVS10＋97G〉A（75.9%）、Q232Q（89.0%）和V245V（81.9%）,提示PAH基因cDNA序列存在人种差异。结论中国人PAH基因的突变构成与欧洲人群完全不同,与亚洲其它人群有频率的差异。

苯丙氨酸羟化酶基因G247S、E280G、P362T和A434D突变的体外表达研究和结构分析

目的探讨苯丙氨酸羟化酶基因4种新错义突变G247S、E280G、P362T和A434D的致病性质以及与临床表型之间的关系。方法（1）应用体外真核表达体系进行突变体蛋白的瞬时表达；以野生型苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxide，PAH）的酶活性作为参照，计算突变体的残余酶活性。（2）比对不同种属的PAH酶蛋白序列，分析这些突变位点的氨基酸的保守性。（3）以正常PAH蛋白的晶体结构为基础，应用生物大分子结构模拟软件进行突变位点的三维结构分析，预测氨基酸的替换对酶功能的潜在影响。（4）根据治疗前血苯丙氨酸浓度和饮食苯丙氨酸的耐受量，进行苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）患儿的临床表型分析。结果（1）突变体G247S、E280G、P362T和A434D体外表达的残余酶活性分别为野生型的3．1％、0．4％、8．2％和21．7％。（2）Gly247、G1u280、Pr0362均属于高度保守的氨基酸残基位点，而Ala434则属于比较保守的位点。（3）三维分子结构分析显示G2A,7S和E280G位于酶的活性中心位置，可能分别影响PAH酶与四氢生物蝶呤和铁离子的结合；而突变P362T和A434D则可能分别影响PAH酶二聚体和四聚体化的形成和稳定性。（4）临床表型分析显示携带G247S和E280G突变的患者为经典型PKU，携带P362T的患者既有经典型PKU也有中间型PKU，携带A434D患者均为中间型PKU。结论（1）E280G、G247S、P362T和A434D突变均为致病性的突变，位于酶活性中心位点的突变影响酶的活性功能更为明显。（2）突变酶分子的结构分析以及对酶功能影响的预测与体外表达的实验结果基本一致。（3）突变基因型、体外表达活性实验以及临床表型之间的关联分析存在着一定的关联性。