笃志创新 躬行致远:世界卫生组织《2023年全球结核病报告》结核病科学研究章节解读

结核病领域创新性的研究与发展是终止结核病策略三大支柱之一,新技术和新策略是加速消除结核病进程的重要工具。2023年11月7日,世界卫生组织发布了《2023年全球结核病报告》,对全球结核病的流行情况,以及全球、区域和国家各级在预防、诊断和治疗结核病方面取得的进展进行更新。笔者就报告中结核病研究领域新诊断技术、新药与新方案及新疫苗等的研究及创新要点进行综述,并结合我国相关领域的研究进展进行分析,以期为我国结核病防治领域同行掌握结核病研究动态,进一步开展原创性研究和技术提供参考。

“一带一路”共建国家结核病流行及控制现状分析

目的:分析“一带一路”共建国家2021年结核病(TB)的流行现状、患者发现及治疗转归等控制相关情况。方法:选择与我国签署了共建“一带一路”合作文件的151个国家作为研究对象;数据资料来源于2022年全球结核病年报。分析151个国家2021年发病和死亡负担,以及患者发现及治疗转归。结果:2021年151个国家总人口为36.91亿,约占全球总人口的46.84%。结核病发病患者为645.70万例,占全球总发病患者数的60.92%,发病率为174.94/10万;人类免疫缺陷病毒(HIV)感染阴性死亡患者数为81.62万例,占全球结核病总死亡患者的59.14%;耐多药/利福平耐药结核病(MDR/RR-TB)发病患者为26.37万例,占全球患者总例数的58.59%。TB/HIV患者为61.17万例,占全球87.01%;死亡患者为16.51万例,占全球88.32%。结核病发病和死亡主要分布在亚洲和非洲国家,且有8个国家为结核病、MDR/RR-TB、TB/HIV三项高负担国家。151个“一带一路”共建国家结核病患者发现率仅为56.00%,明显低于我国75.04%的发现率水平,也低于全球60.70%的平均水平。报告的肺结核患者经实验室诊断的比例为63.00%,与全球平均水平(63.47%)接近。151个国家中,仅有68个国家新发和复发患者治疗成功率≥85%;仅有19个国家复治结核病治疗成功率≥85%。结论:依托“一带一路”合作框架,建立不同疫情国家结核病防控经验的交流与合作机制,强化国家间传染病信息交流与共享,建立现代化国境检验检疫机制,不断降低各国结核病的流行。

结核病综合治疗研究进展

结核病是由结核分枝杆菌复合群感染引起的慢性传染性疾病,尽管卡介苗和有效抗结核药物的成功问世使其有了有效的预防和治疗手段,但随着人口的不断流动、人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染、特殊疾病免疫抑制药物应用以及耐药结核病的不断出现等原因,特别是自2019年底出现的新型冠状病毒感染及流行,使结核病疫情控制至少倒退5~8年,彻底治愈结核病仍然挑战重重。而彻底治愈结核病患者仍然是阻断结核分枝杆菌传播、消除疾病传染的关键举措。在抗结核化疗的基础上,辅以外科手术治疗、介入治疗、免疫治疗、营养治疗、中医药治疗、心理治疗及康复治疗等综合治疗手段,有利于提高患者治愈率、降低不良反应等。临床医生需要综合评估患者的具体病情,有针对地选择个性化的综合治疗方案,从而获得最优的治疗效果。作者对近年来结核病综合治疗研究进展进行综述。

精进臻善惟实励新:世界卫生组织《2022年全球结核病报告》解读

结核病防控工作亟待创新性的研究与发展,以加快实现终止结核病策略。2022年10月27日,世界卫生组织发布了《2022年全球结核病报告》,对全球结核病领域的研究和创新进展进行更新。笔者就报告中结核病研究领域新诊断技术、新药与新方案,以及新疫苗等研究及创新要点进行解读,并结合我国相关领域的研究进展进行分析,以期为我国结核病防治领域同行掌握结核病研究动态,进一步开展原创性科研和创新提供参考。

结核病实验室诊断技术研发新进展

结核病的精准防控需要快速、准确的实验室诊断技术。自1882年罗伯特·科赫发现结核分枝杆菌以来,结核病诊断技术经历了从传统的病原学诊断到免疫学和分子生物学诊断的巨大飞跃,然而这种诊断技术的发展仍然与实现2035年终止结核病的宏伟目标存在一定差距。作者在梳理既往结核病诊断技术研发进展的基础上,围绕结核病防控的核心诊断需求,探究未来实验室诊断的重要发展管线。

我国结核病防治服务体系的演变和思考

在过去的近100年中，我国结核病防治服务体系逐步完善，各项防控措施逐步落实，结核病防治工作取得良好成效，但是结核病负担仍然很严重。为快速地减轻我国结核病负担，我国将全面实施新的结核病控制策略。加强结核病定点医疗机构、疾病预防控制机构、基层医疗卫生机构分工明确、协调配合的新型结核病防治服务体系建设是新的结核病控制策略的重要组成部分。随着我国“十三五”规划的开始实施，这一新型服务体系的调整必将进一步加快和完善，并为实现终止结核病流行起到有力的促进作用。

结核病的研究与创新——2021年世界卫生组织全球结核病报告解读

结核病的科研与创新是实现世界卫生组织终止结核病策略目标的三大支柱之一。2021年10月14日,世界卫生组织发布了《2021年全球结核病报告》,对全球结核病科研创新进展进行了更新。笔者就全球报告中结核领域新药、新诊断技术及新疫苗等研究及创新要点进行综述,并结合我国相关领域的研究进展进行分析,以期为我国结核病领域同行掌握结核病研究动态、进一步开展原创科研和创新提供参考。

交叉引物扩增法对初诊肺结核患者检测效能的多中心研究

目的 评估交叉引物扩增法（cross priming amplication,CPA）对初诊疑似肺结核患者的检测效能及推广价值.方法 选取2015年2-12月于首都医科大学附属北京胸科医院、北京市昌平区结核病防治所、天津市海河医院等21家医疗机构门诊就诊的初诊疑似肺结核患者作为研究对象,共1020例.收集研究对象3份痰标本,由实验室人员按要求对痰标本进行痰涂片和痰培养[17家单位使用罗氏固体培养检测819例患者,4家单位只使用BACTEC MGIT 960培养（检测151例）或其他液体培养（检测50例）]和CPA检测,评估CPA检测效能,并于试验结束后对实验室操作人员进行CPA检测技术可接受度问卷调查.结果 现场共纳入肺结核可疑症状的初诊患者1020例,涂阳患者334例,涂阴患者685例,1例无涂片结果.痰培养阳性率为45.3％（462/1020）,CPA检测阳性率为47.6％（485/1019）.以培养法作为参照,CPA检测结核分枝杆菌的敏感度为89.8％（415/462）,特异度为87.4％（487/557）;在涂阳患者中,CPA检测结核分枝杆菌的敏感度为93.8％（289/308）,特异度为34.6％（9/26）;在涂阴患者中,CPA检测结核分枝杆菌的敏感度为81.8％（126/154）,特异度为90.0％（478/531）.CPA检测法与固体（液体）培养法一致性较好（Kappa=0.769）.通过可接受度问卷调查,81.8％（18/22）的操作人员认为CPA检测操作比较容易和便捷;相比培养法,所有操作人员均认为CPA检测对实验室人员的感染风险较小.结论 CPA检测方法具有较高的敏感度和特异度,并且与培养法一致性较好,有助于早期、快速发现结核病患者,在我国结核病诊断发现中具有推广应用的前景.

2015年结核病流行及防治进展概述

2015年，国内外结核病预防控制、基础和临床方面的研究取得了重大进展。世界卫生组织相继出台了一系列结核病相关的技术策略和指南。各国学者在结核病预防控制方面也积极开展了诸多探索性的研究工作。结核病分子流行病学、抗结核新药及药物靶点、结核病疫苗、结核分枝杆菌生理生化，以及结核病免疫学等基础研究方面取得了不少成果。结核病临床诊断和治疗方面的研究更是十分活跃。作者将就上述内容予以概述。

老年结核病防治现状与展望

随着全球人口老龄化，老年结核病对全球结核病控制工作带来了严峻挑战，发现和治愈肺结核患者是当前控制结核病疫情的最有效措施。在保证患者获得较高治愈率的前提下，要加大患者发现的力度。了解老年结核病的疾病负担和治疗现状，对制定老年结核病相关防治策略，控制结核病疫情具有重要意义。

我国结核病防治服务体系的演变和思考

我国现代结核病防治工作至今已经走过近百年历史。和防治工作相伴随的，是我国结核病防治服务体系的建立和不断完善，为控制结核病疫情发挥了巨大作用。对结核病防治服务体系的回顾和思考，有助于我们更深刻地理解现在的新型防治服务体系，并进一步加以完善和发展。

交叉引物扩增法对初诊肺结核患者检测效能的多中心研究

目的评估交叉引物扩增法（cross priming amplication，CPA）对初诊疑似肺结核患者的检测效能及推广价值。方法选取2015年2～12月于首都医科大学附属jE京胸科医院、北京市昌平区结核病防治所、天津市海河医院等2l家医疗机构门诊就诊的初诊疑似肺结核患者作为研究对象，共1020例。收集研究对象3份痰标本，由实验室人员按要求对痰标本进行痰涂片和痰培养[17家单位使用罗氏固体培养检测819例患者，4家单位只使用BACTECMGIT960培养（检测151例）或其他液体培养（检测50例）]和CPA检测，评估CPA检测效能，并于试验结束后对实验室操作人员进行CPA检测技术可接受度问卷调查。结果现场共纳入肺结核可疑症状的初诊患者1020例，涂阳患者334例，涂阴患者685例，1例无涂片结果。痰培养阳性率为45．3％（462／1020），CPA检测阳性率为47．6％（485／1019）。以培养法作为参照，CPA检测结核分枝杆菌的敏感度为89．8％（415／462），特异度为87．4％f487／557）；在涂阳患者中，CPA检测结核分枝杆菌的敏感度为93．8％（289／308），特异度为34．6％（9／26）；在涂阴患者中，CPA检测结核分枝杆菌的敏感度为81．8％（126／154），特异度为90．0％（478／53loCPA检测法与固体（液体）培养法一致性较好（Kappa=0．769）。通过可接受度问卷调查，81．8％（18／22）的操作人员认为CPA检测操作比较容易和便捷；相比培养法，所有操作人员均认为CPA检测对实验室人员的感染风险较小。结论CPA检测方法具有较高的敏感度和特异度，并且与培养法一致性较好，有助于早期、快速发现结核病患者，在我国结核病诊断发现中具有推广应用的前景。

结核分枝杆菌北京基因型菌株rpoB基因突变特征研究

目的分析结核分枝杆菌临床分离株北京基因型的rpoB基因突变特点。方法同时采用IS6110-限制性片段长度多态性(IS6110-RFLP),间隔区寡核苷酸分型(Spoligotyping)方法对102株结核分枝杆菌临床分离株进行基因分型,确定北京基因型。采用反相斑点杂交方法检测ropB基因突变。结果 73.5%(75/102)的临床分离株是北京基因型,62株(60.8%,62/102)利福平耐药株中有52株(83.9%,52/62)为北京基因型,10株为非北京基因型;40株利福平敏感株中北京基因型23株,非北京基因型17株。47株北京基因型和7株非北京基因型存在ropB基因突变,最普遍的点突变发生在526位点。结论尽管北京基因型与非北京基因型在ropB基因突变特征上无显著性差别,但北京基因型菌株利福平耐药率和rpoB基因突变率显著高于非北京基因型菌株;以PCR为基础的反相斑点杂交方法具有较高的敏感度和特异度,适用于大批量结核分枝杆菌利福平耐药性的初筛。

甘草酸二铵肠溶胶囊预防初治的肺结核患者药物性肝损害有效性研究

目的评估给予预防性护肝治疗在抗结核治疗过程对降低药物性肝损伤(DILI)发生的作用。方法采用多中心、开放、随机、平行对照试验设计,在全国14家结核病专科医院纳入初治涂片细菌阳性肺结核患者933例,随机分为试验组495例和对照组438例,两组均采用2HREZ/4HR抗结核方案,治疗6个月。抗结核治疗的同时给予试验组甘草酸二铵肠溶胶囊治疗,不给予对照组任何护肝药物。结果在933例患者中,DILI总发生率为31.9%,其中试验组为27.7%,显著低于对照组的36.8%(P<0.05);试验组因DILI导致改变抗结核治疗方案发生率为3.2%,显著低于对照组的7.8%(P<0.05);在治疗6月末,两组痰菌转阴率分别为91.8%和92.2%(P>0.05);两组在肝损伤以外不良事件发生率分别为25.4%和30.7%(P=0.054)。结论应用甘草酸二铵肠溶胶囊预防性护肝治疗可减少抗结核治疗过程中肝损伤的发生,且不增加其他不良反应,对维持抗结核方案有益。

世界卫生组织2020年《整合版结核病指南模块四:耐药结核病治疗》解读

2020年6月15日,世界卫生组织(WHO)发布了最新的《整合版结核病指南模块四:耐药结核病治疗》[1](简称“2020版指南”),这是WHO继2018年8月发布《耐多药1利福平耐药结核病(multidrug-or rifampicin-resistant tuberculosis,MDR/RR-TB)治疗重大变化的早期沟通》[2]、2018年12月发布《MDR/RR-TB治疗指南》[3]、2019年3月发布《耐药结核病整合版治疗指南》(简称“2019版指南”)[4]之后。

涂阳肺结核患者并发糖尿病对疗效和治疗转归的影响因素研究

目的分析涂阳肺结核患者并发糖尿病对疗效和治疗转归的影响因素，为制定肺结核并发糖尿病患者的防治策略提供科学依据。方法选择2008-2010年我国上海市、广东省、天津市、河北省、河南省、重庆市、云南省、广西壮族自治区等8个省（市、自治区）结核病定点医疗机构治疗的涂阳肺结核患者共1879例，其中并发糖尿病的肺结核患者183例，无并发症肺结核患者1696例。采用卡方检验比较肺结核并发糖尿病患者和无并发症的肺结核患者在病灶吸收情况、空洞闭合情况、2个月末痰培养结果、耐药情况及治疗转归等方面的差异，检验水准为0．05，同时采用非条件logistic回归分析糖尿病对肺结核治疗效果的影响。结果在1879例涂阳肺结核患者中，9．7％（183／1879）的肺结核患者并发糖尿病。多因素logistic回归分析结果显示，肺结核患者并发糖尿病是2个月末痰培养阳性率（OR=2．348，95％CI=1．619-3．407）、治疗失败（0R=2．668，95％CI=1．366-5．212）和死亡（OR=1．423，95％CI=1．089-4．528）的危险因素。结论肺结核患者并发糖尿病将影响临床疗效和治疗转归，导致2个月末痰培养阳性率、治疗失败及死亡的风险提高，因此在患者就诊时应开展糖尿病筛查，及早发现和治疗糖尿病，提高肺结核患者的治疗效果。

肺结核患者复治失败影响因素的研究综述

我国是全球22个结核病高负担国家之一。每年登记报告的肺结核患者约为90万例,其中4-5万例为复治涂阳患者[1]。近年来虽然复治结核病患者患病率有所下降,但我国复治患者的数量仍居高不下,给结核病的防治带来巨大的负担。《中国结核病防治规划实施指南》将复治肺结核患者定义为1因结核病不合理或不规律用抗结核药物治疗≥1个月的患者,2初治失败和复发患者（具有以上情况之一者均为复治肺结核）[2]。

脑脊液检测在结核性脑膜炎早期诊断中的研究进展

结核性脑膜炎(tuberculous meningitis,TBM)是肺外结核中最严重的临床表现类型,具有较高的病死率及致残率,故早期、快速诊断及鉴别诊断TBM对疾病的治疗和预后至关重要。笔者通过综述近年来脑脊液(cerebrospinal fluid,CSF)检测在TBM早期诊断及与化脓性脑膜炎、病毒性脑膜炎(viral meningitis,VM)和新型隐球菌性脑膜炎(cryptococcul neoformans meningitis,CNM)的鉴别诊断方法,旨在为TBM的早期诊断与鉴别诊断提供一定的诊疗思路。

2017—2022年我国省级及地市级结核病定点医疗机构诊疗状况回顾性分析

目的了解我国省级及地市级结核病定点医疗机构2017—2022年结核病诊疗能力状况与结核病诊疗工作开展及其变化情况,为结核病定点医疗机构以及结核病防治服务体系的完善、发展相关政策的制定提供依据,为进一步加强结核病定点医疗机构的能力提供合理的支持。方法本研究使用问卷调查的方法,由首都医科大学附属北京胸科医院中国疾控中心结核病防治临床中心(简称“临床中心”)发起,调查开展时间为2023年3至11月。在此期间,临床中心向“北京市结核病诊疗技术创新联盟”的医院成员单位发放调查问卷,回顾性收集其2017—2022年结核病相关诊疗数据,采用描述性统计方法对医疗机构的结核病床位数、门诊量及住院量进行分析,结果以绝对数(百分比)表示,绘制三线表、柱状图、折线图等描述分析结果及变化趋势。结果本次调查的54家医疗机构,包括21家省级定点医疗机构及33家地市级定点医疗机构;大多数医疗机构都设置了开展结核病诊疗所需的临床科室、辅助科室以及承担传染病公共卫生任务的职能科室。医院结核实验室能力全面,具备大多数结核病诊断所需的检测技术;结核病床位数、儿童结核病床位数和ICU床位数在2017—2022年均呈增长趋势。结核床位数在全院中的占比略有下降,由2017年的39.31%下降至2022年的34.76%。所调查医院2019年的结核病门诊量为562029人次,2020—2022年的门诊量依次为462328人次、519630人次、424069人次,较2019年相比均显著下降。分析不同类型肺结核患者的比例,2017—2022年门诊就诊的敏感肺结核患者比例由2017年的84.49%下降到2022年的78.05%,呈现逐年下降趋势;而耐多药/利福平耐药肺结核患者比例由2017年的2.03%增加至2022年的7.18%。2017—2019年,结核病患者住院病例总数呈上升趋势,与2019年相比,2020、2021、2022年住院量均呈下降趋势,2020年下降幅度较大(较2019年下降14.94%)。住院患者中,敏感肺结核患者绝对数以及占比相对保持稳定,耐多药/利福平耐药肺结核住院患者数及占比逐年增加。结论绝大多数医疗机构具备开展结核病常规诊疗工作的能力,但公共卫生职能有待加强。医疗机构的转型需要正确的引导和合理的支持。2019—2022年,大多数医疗机构由于受到新型冠状病毒感染疫情的影响,其结核病诊疗业务也产生了不同程度的变化,在此期间,医院采取各种措施克服困难,尽可能维持结核病诊疗工作的正常开展,各机构的结核病诊疗工作在2022年逐步恢复。

脑脊液检测在结核性脑膜炎早期诊断中的研究进展

结核性脑膜炎(tuberculous meningitis,TBM)是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB)引起的以脑膜为主的非化脓性炎性疾病。虽然TBM仅占结核病的1%左右[1],但却是结核感染最严重的表现形式,具有较高的发病率和死亡率[2]。由于TBM早期症状不典型,误诊率多在30%左右[3],常被误诊为化脓性脑膜炎、新型隐球菌性脑膜炎(cryptococcul neoformans meningitis,CNM)和病毒性脑膜炎(viral meningitis,VM)等,导致早期诊断困难,延误治疗,显著降低患者预后质量。有研究表明,50%的TBM患者最终导致死亡或遗留严重的神经系统后遗症[1],多发生在起病的6个月内[4],认为与诊断和治疗的延迟有关[3]。