抗结核药物及方案对结核性脑炎治疗作用及药物的药代动力学／药效学研究

目的测定三种抗结核药在健康和结核性脑膜炎小鼠脑组织中的浓度，评价几种单药和联合方案抗肺结核和结核性脑膜炎的活性；评价其药代动力学／药效学（PK／PD）参数。方法通过小鼠静脉感染H37Rv建立结核性脑膜炎模型，健康和结核性脑膜炎小鼠分别连续给予利福平（RFP）、左氧氟沙星（Lfx）、英西沙星（Mfx）5d后，于不同的时间点取血和脑组织样本，HPLC法测定药物浓度，计算PK及PK／PD参数：结核性脑膜炎小鼠以常用于结核性脑膜炎治疗的几种抗结核药单药和Lfx、Mfx以及几种联合方案进行治疗，于给药56d后进行肺、脑活菌计数，应用单因素方差分析，比较各药及化疗方案抗肺结核和结核性脑膜炎活性；并结合PK／PD参数进行评价。结果结核性脑膜炎小鼠的脑组织中RFP、Lfx、Mfx的AUC0.24分别增加56．0％、148.5％、80.4％：AUC0.24／MIC分别为445．0、16．5、7．4；各组治疗8周后，对肺结核的治疗除吡嗪酰胺（PZA）、Lfx以外，均有显著疗效；对结核性脑膜炎的治疗，除Lfx组以外，均有显著疗效，且异烟肼（INH）、PZA、丙硫异烟胺（Pro）、RFP＋INH＋Pto（RHPto）、RFP＋INH＋Lfx（RHLfx）、RFP＋INH＋Mfx（RHMfx）各组有非常显著的疗效，与空白对照组相比分别下降1．87、1．26、0．97、1．42、1．31、1．33、1．32log10CFU。结论结核性脑膜炎小鼠的脑组织药量相比健康小鼠有显著增加；依据结核性脑膜炎患者的不同情况，可以选用这几种联合化疗方案进行治疗。

中国人群N-乙酰基转移酶2基因型分布特征及不同基因分型方法的比较

目的:分析中国人群N-乙酰基转移酶2(N-acetyltransferase-2,NAT2)基因型分布特征及不同基因分型方法的效能。方法:对包含中国人群NAT2基因多态性数据的文献进行检索,检索范围包括Medline、PubMed、Embase、维普中文科技期刊数据库、中国知网和万方医学网等数据库,检索时限为数据库建库至2021年12月1日。英文检索词:NAT2、N-acetyltransferase、polymorphism、China或Chinese等;中文检索词:NAT2、基因多态性、中国等。使用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)评分表对纳入的文献进行质量评价和风险评估。提取文献中NAT2基因型及等位基因信息,重建单项研究NAT2基因型数据库并利用Phase 2.1软件进行单体型和双体型重建及验证。构建中国人群NAT2基因型分布数据库,分析NAT2等位基因和基因型分布特点。基于构建的NAT2基因型数据库,评估不同NAT2基因型分型推断方法的效能。结果:经过文献检索及筛选,共有10项研究的结果纳入本研究。汇总纳入10项研究中对照组4010例个体的基因型数据,NAT2快代谢基因型、中间代谢基因型、慢代谢基因型总体频率分别为25.79%(1034/4010)、50.87%(2040/4010)、23.34%(936/4010),NAT2非慢代谢基因型总体频率为76.66%(3074/4010);NAT2快、慢代谢等位基因总体携带频率分别为51.19%(4096/8002)及48.81%(3906/8002)。3SNP法推断NAT2慢代谢基因型的敏感度和特异度分别为99.92%(1249/1250)和99.81%(4190/4198);推断NAT2快代谢基因型的敏感度和特异度分别为100.00%(1484/1484)和99.92%(3961/3964)。2SNP法推断NAT2慢代谢基因型的敏感度和特异度分别为99.52%(1194/1250)和98.36%(4129/4198);推断NAT2快代谢基因型的敏感度和特异度分别为93.19%(1383/1484)和96.01%(3806/3964)。3SNP法和2SNP法推断NAT2慢代谢基因型敏感度差异无统计学意义(χ^(2)=0.189,P=0.664),一致性较好(Kappa=0.932)。3SNP法推断NAT2快代谢基因型敏感度优于2SNP法(χ^(2)=10.973,P=0.001)。结论:我国人群NAT2代谢基因型以非慢代谢基因型为主,在中国人群中3SNP法推断NAT2基因型效能优于2SNP法。