普拉替尼靶向治疗RET融合阳性消化系统肿瘤:1例病例报道及文献回顾

RET基因融合被证实为多种实体瘤的致癌性驱动因子,有关新型高选择性RET抑制剂研究近年来也取得了重要突破。但消化系统肿瘤患者功能性RET融合的发生率较低,国内普拉替尼靶向治疗RET融合阳性消化系统肿瘤尚未报道。本文报道了1例CCDC6-RET融合阳性的Ⅳ期胃腺癌患者,一线治疗方案为白蛋白紫杉醇联合普拉替尼,治疗后临床疗效显著。此病例提示了消化系统肿瘤中应用高通量测序技术检测RET基因融合的必要性及普拉替尼靶向治疗的可能性。同时我们回顾了既往文献中RET基因融合在实体瘤中的研究进展。

5965例中国消化系统肿瘤患者UGT1A1*6和UGT1A1*28基因多态性分布的研究

目的分析中国消化系统肿瘤患者UGT1A1*6和UGT1A1*28基因多态性特点,探讨不同肿瘤患者中基因多态性的差异。方法收集2011年8月至2017年8月在北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科接受治疗的5965例消化系统肿瘤患者外周血,提取基因组DNA,运用Sanger测序法检测UGT1A1*6和UGT1A1*28基因多态性。结果5965例肿瘤患者中,UGT1A1*6基因型为野生型(G/G)患者3748例(62.83%),杂合突变型(G/A)患者1947例(32.64%),纯合突变型(A/A)患者270例(4.53%);UGT1A1*28基因型为野生型(TA6/TA6)患者4553例(76.33%),杂合突变型(TA6/TA7、TA6/TA8、TA6/TA5)患者1341例(22.48%),纯合突变型(TA7/TA7)患者71例(1.19%);UGT1A1*6和UGT1A1*28均野生型者2670例(44.76%),仅携带UGT1A1*6或UGT1A1*28突变者2961例(49.64%),同时携带UGT1A1*6与UGT1A1*28突变者334例(5.60%)。UGT1A1*6或UGT1A1*28不同基因型在胃癌、结直肠癌、食管癌、神经内分泌肿瘤、胰腺癌中的分布差异无统计学意义(P>0.05)。在结直肠癌患者中,年老患者UGT1A1*6纯合突变型比例略高(P=0.035),而在胃癌、食管癌、神经内分泌肿瘤、胰腺癌中,基因分型与患者的性别、年龄等特征均无关(P>0.05)。结论中国一半以上的消化系统肿瘤患者携带UGT1A1*6或UGT1A1*28基因变异,患者用药前进行基因多态性检测,为指导临床用药提供重要依据。

携带BRCA2胚系突变的肺癌和乙状结肠癌双原发肿瘤1例

报道1例罕见的同时性肺癌和乙状结肠癌的双原发肿瘤病例。该患者具有致病性BRCA2胚系突变,经含铂双药、免疫及抗血管治疗的综合治疗4个周期后,2处病灶均达到病理完全缓解。该结果表明,综合治疗方案在处理此类双原发肿瘤病例中具有有效性,且可为未来类似病例的治疗决策的制定提供新的思路。此外,本文重点讨论了BRCA胚系突变家系患者的定期筛查及相关药物治疗疗效及前景。

三级淋巴结构在肿瘤免疫治疗中的研究进展

三级淋巴结构(tertiary lymphoid structures,TLS)是指在病理生理环境下,淋巴细胞在非淋巴器官内聚集形成的有组织的异位淋巴结构。成熟的TLS包括被T细胞包围的B细胞区域和生发中心,普遍存在于多个瘤种中,是肿瘤细胞与免疫细胞相互作用的重要场所,与患者预后密切相关。因此,诱导形成TLS,使T细胞和B细胞发育分化为能够识别杀伤肿瘤细胞的效应细胞和记忆细胞,可以介导抗肿瘤免疫反应。本综述主要介绍了TLS的组成成分和形成过程,总结归纳现有的检测手段,强调了TLS不同成熟度、位置和内部组成等特征对肿瘤免疫疗效的影响和预测价值,并探讨诱导TLS作为肿瘤治疗手段的应用潜能。

空间多组学技术进展及其在消化系统肿瘤中的应用

空间多组学技术包括空间转录组学、空间蛋白质组学和空间代谢组学等技术。相较于传统测序和单细胞组学,空间多组学保留了重要的分子空间位置,多维度揭示分子间相互作用及功能状态。在肿瘤学领域,空间多组学技术能将肿瘤细胞及其间质二维结构分辨至细胞以及亚细胞水平。空间多组学技术将推动抗肿瘤药物精准选择、给药方式优化、治疗反应监测以及耐药机制探索等多个研究方向,辅助肿瘤精准诊疗。本文概述了空间多组学技术的发展历史,对空间多组学技术进行了分类,总结了各类方法的代表性技术手段及检测原理。列举了空间多组学技术在消化系统肿瘤中的研究及应用,并对其未来的发展进行了展望。

2018年AACR消化道肿瘤研究进展

2018年4月14～18日，美国癌症研究协会（AmericanAssociationforCancerResearch，AACR）2018年度会议于美国芝加哥召开。本次会议主题为“DrivingInnovativeCancerSciencetoPatientCare”。

ABCG2与消化系统肿瘤相关研究进展

临床实践中,很多肿瘤因具有了多药耐药性(MDR)而对抗肿瘤药治疗无效,其中一重要的机制是与多药耐药转运蛋白相关。ABCG2是ABC转运超家族的一个成员,可转运包括拓扑替康、伊立替康等细胞毒药物,但ABCG2具体的蛋白结构及如何转运这些结构不同的底物的机制尚不明确。本文综述近期ABCG2基础研究成果及与消化系统肿瘤相关研究的进展。这些研究提示ABCG2在食管癌、胃癌、肠癌中肿瘤细胞产生多药耐药机制发挥了重要作用,并可能与预后相关。同时ABCG2基因的单核苷酸多态性(SNP)影响ABCG2蛋白的表达、分布和功能,从而可能导致肿瘤对相关药物的耐药性及作为提示预后差的指标。

消化道肿瘤靶向治疗的心脏毒性研究进展

继化疗之后,随着靶向治疗及免疫治疗的快速发展,晚期肿瘤患者的生存时间进一步延长,存活的癌症患者人数呈持续增长趋势,同时也伴随着心功能不全、心肌炎、高血压、心律失常等心脏毒性事件的发生,且不同癌种应用同类药物的心脏毒性事件发生率、临床特点不尽相同。在消化道肿瘤的治疗中,包括曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、酪氨酸激酶抑制剂等多种靶向药物均可出现不同程度的心脏毒性,但多数消化道肿瘤药物的临床研究均排除了合并心血管疾病的患者,且鲜将心脏事件作为研究终点。因此,真实世界中心脏毒性事件的发生率可能较已知的发生率更高。如何降低肿瘤治疗期间心脏毒性事件的发生率,如何处理临床中所面临的心脏毒性事件,已成为肿瘤心脏病学领域所关注的重点。

循环肿瘤细胞检测在常见恶性肿瘤精准医学中的应用和展望

恶性肿瘤严重威胁着人类健康。循环肿瘤细胞(circulating tumor cell,CTC)作为液体活检的分子标志物,具有微创、可实时动态监测肿瘤进展与疗效的优势。CTC的体外富集检测方法分为基于分子特征和物理特征2种。近年来发展了一系列针对不同分子特征的CTC综合富集方法,以及使用相差富集整合荧光原位杂交(subtraction enrichment and immunostaining-fluorescence in situ hybridization,SE-iFISH)进行胃癌CTC的富集检测。微流控技术可同时基于CTC的分子特征及物理特征,将其在同一芯片上进行分离富集,有助于实现更高效、灵敏的CTC富集检测。与体外CTC富集平台相比,体内CTC富集平台捕获效率和检测灵敏度更高,但为侵入性检查,对患者的影响仍需进一步研究。CTC水平高与胃癌化疗后的疾病控制率密切相关,是胃癌患者预后不良的独立预测因子。在无转移性恶性肿瘤中,食管癌及结直肠癌患者术后,单位体积CTC计数的增加与更差的总生存率密切相关。CTC具有高度异质性,动态监测CTC变化,可为恶性肿瘤的治疗提供参考依据。针对胃癌的研究发现,CTC的阳性率、细胞簇大小和基因水平,与侵袭转移能力、耐药性及患者预后密切相关,CTC的动态转移过程及模式在肿瘤的转移中起重要作用。CTC的检测,需建立统一行业标准及验证方法,发展多组学研究技术。

遗传性消化道肿瘤现状及二代测序应用前景

消化道肿瘤是世界范围内高发的恶性肿瘤。在我国恶性肿瘤发病率中,胃癌居第3位,结直肠癌居第6位[1]。绝大多数胃癌为散发性胃癌,但约10%的胃癌患者具有家族聚集特征,其中约1/3被认为具有遗传背景。同样在结直肠癌患者中,约5%~10%的肠癌患者有遗传相关因素。遗传性弥漫型胃癌和遗传性非息肉病性结直肠癌是目前发病率相对较高、相关研究较系统、有相对明确的遗传因素、

肿瘤免疫治疗标志物的研究进展

免疫治疗为抗肿瘤治疗带来了巨大的革新,免疫检查点抑制剂为晚期肿瘤患者带来生存获益。尽管免疫治疗的疗效显著,但也面临一些挑战,如缺少预测疗效、不良反应及超进展的标志物等。错配修复缺陷、程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)的表达、肿瘤突变负荷等是目前人们研究最多的肿瘤免疫治疗标志物,但这些标志物对临床应用的指导作用并不理想,探索肿瘤免疫治疗标志物还有很长的路要走。

消化系肿瘤患者口服化疗药物的依从性及相关影响因素

目的:了解消化系肿瘤患者口服化疗药物的依从性及影响因素,为制定有针对性的护理策略,提高患者服药依从性提供依据.方法:应用药片计数和问卷调查2种方法评价207例患有消化系肿瘤且口服化疗药物的患者的用药依从性并分析相关因素.结果:(1)消化系肿瘤患者口服化疗药依从性为:68.6%.依从性不佳的表现是:忘记、因不良反应大自停药物、因症状改善自行停药、外出未带药;(2)依从性受性别、年龄、文化程度、有无提醒方式影响(P<0.05),而与诊断、住院次数无关(P>0.05).结论:消化系肿瘤患者口服化疗药物依从性有待提高,尤其是男性,高龄,文化程度低及没有任何提醒方式的患者,提示护理工作应加强用药指导及随访,以期提高患者服药依从性,保证治疗顺利进行.

营养干预在晚期上消化道肿瘤化疗患者中的应用

目的评价营养干预对晚期上消化道肿瘤患者化疗前后营养状况变化的影响。方法选取82例晚期上消化道肿瘤患者,采用NRS 2002和PG-SGA进行营养筛查和评价,根据PG-SGA评价结果将患者的营养状况分为A(营养良好)、B(可疑/中度营养不良)、C(重度营养不良)三组,根据"营养不良五阶梯治疗原则"进行营养干预,比较干预前后三组患者的营养状况、体重、能量及蛋白质摄入等变化情况。结果干预前营养良好患者10.98%(9/82),可疑/中度营养不良患者50.00%(41/82),重度营养不良患者39.02%(32/82)。干预后患者的营养风险和营养不良发生率降低,干预前分别为52.44%和89.02%,干预后分别为35.37%和75.61%。营养干预前后体重比较,营养良好组[(67.88±11.25)kg vs(67.22±10.17)kg,P>0.05]和可疑/中度营养不良组[(63.00±11.50)kg vs(62.58±11.48)kg,P>0.05]患者维持稳定;重度营养不良组[(59.92±9.61)kg vs(59.15±9.46 kg),P<0.05]体重显著减少。干预前后对比,每天膳食平均摄入能量及蛋白质摄入量可疑/中度营养不良组和重度营养不良组有显著增加(P<0.05);营养良好组无显著增加(P>0.05)。结论营养干预可降低晚期上消化道肿瘤化疗患者的营养风险及营养不良发生率,减少患者体重丢失,改善患者营养状况,有助于改善临床结局。

胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊治和随访——2020欧洲肿瘤内科学分会指南解读

2020年6月,欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology,ESMO)指南委员会正式发布了2020版ESMO胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊治和随访指南,该指南从流行病学、病理和分子诊断、分期和风险评估、局部病变的治疗、进展期病变的治疗、随访等方面进行了系统说明,在每部分后面均有总结性的推荐要点,整体内容较2012版指南有较大变化,本文将对该指南进行解读。

^(64)Cu-NOTA-Herceptin的设计、活性测定及肿瘤靶向分子显像研究

利用双功能螯合剂2-[(4-异硫氰基苯基)甲基]-1,4,7-三氮杂环九烷-1,4,7-三乙酸(NCS-Bz-NOTA)对Herceptin单抗表面的氨基进行修饰获得了NOTA-Herceptin,通过基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF)对该偶联物进行了表征.利用酶联免疫吸附测定了偶联前后Herceptin抗体效价的改变.利用新型正电子核素^(64)Cu标记,获得可用于肿瘤放射靶向精准诊疗的^(64)Cu-NOTA-Herceptin探针,其标记率为90%,放化纯度>98%,比活度185 MBq/nmol.分别进行了该探针在HER2过表达胃癌细胞NCI-N87及HER2低表达胃癌细胞BGC823等肿瘤细胞中的摄取实验,测定了该探针的肿瘤特异性.建立了荷人胃癌BGC823裸鼠模型,通过微型正电子断层显像(Micro-PET)设备观察了探针在模型动物体内的代谢情况:在静脉注射7.4 MBq^(64)Cu-NOTA-Herceptin探针后,分别于4和60 h进行正电子断层显像(PET)的显像,观察到其在肿瘤部位的摄取有所富集,且随着代谢时间的延长,肝脏部位摄取得到明显降低.研究结果表明,^(64)Cu-NOTAHerceptin探针有望应用于肿瘤放射性靶向诊疗.

ASCO-GI 2018速递——上消化道肿瘤

2018年1月18日至20日，美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO-GI）于美国旧金山召开。本次会议的主题为“多学科照护：各地实践，全球成果 （Multidisciplinary Care ： Local Practice, Global Outcomes ）”。上消化道肿瘤部分会议主要安排在2018年1月18日，主要的热点报道总结如下。

胃肠道肿瘤精准治疗一体化研究体系的建设

中国胃肠道肿瘤的发病率和死亡率较高,防治形势严峻。由于早筛意识差,多数患者确诊时疾病分期较晚。近年来,随着精准医疗的倡导与发展,如乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤等的精准治疗取得较大进展,但胃肠道肿瘤的精准治疗发展较为落后,主要原因在于其异质性高、分子靶点稀少、临床前研究模型缺乏、精准疗效监测和评效困难等。鉴于此,本课题组历经多年研究建立了“胃肠道肿瘤精准治疗一体化研究体系”,该体系涵盖样本库、临床前药物评价平台、临床转化研究平台和临床疗效精准动态监测模型,实现了“临床问题进入临床前研究平台探索”及“临床前成果回归至临床研究”的双向转化研究模式,直接推动了胃肠道肿瘤精准治疗发展。本文主要围绕该转化研究体系及其成功应用案例进行介绍,并对展望其未来发展方向。

消化道恶性肿瘤病人营养支持现况调查

目的:调查我院消化肿瘤内科病人营养支持现状,为规范肿瘤病人的临床营养支持提供依据。方法:对我院消化肿瘤内科2012年上半年在住院期间使用过肠内或肠外营养制剂(包括氨基酸)的胃肠道恶性肿瘤病人病历102份进行回顾性调查分析。结果:营养风险筛查尚未纳入消化内科工作常规。总的营养支持率为8.2%。在给予营养支持的病人中,平均营养支持时间为4 d,52.0%的病人<5 d。营养支持供给热量人均为(61.0±28.0)kJ/(kg·d),其中21.1%的病人<41.8 kJ(10 kcal)/(kg·d)。蛋白质平均供给量为(0.4±0.2)g/(kg·d),56.7%的病人蛋白质供给<0.6 g/(kg·d)。EN与PN天数比为1∶2.9。使用PN的病人中47.1%采用个性化配置的全合一制剂,43.3%采用单瓶输注,9.6%采用工业化三腔袋。使用EN的病人中52.7%采用管饲,47.3%采用口服。营养药品费用在所有药品费用中占17.4%,在全部医疗费用中占10.8%。人均营养支持药费为(2 436.2±1 756.2)元。结论:我院消化肿瘤内科病人的营养支持应用不尽合理,尚未开展规范化的营养风险筛查,单瓶输注比例较高,营养支持不足较常见。有必要成立营养支持小组,促进营养支持的个性化、规范化使用。

肿瘤患者化疗相关性味觉改变干预的研究进展

阐述肿瘤患者化疗相关性味觉改变的类型、影响因素、主要干预措施(包括健康教育、心理护理、高危人群预防性干预、自我管理教育、药物干预),认为现有研究的干预措施主要局限于患者自我管理及相关教育,主观性较强,且研究设计不严谨,已有的有效药物研究也较局限。提出在未来的研究中,应扩大样本量,结合不同区域患者的饮食结构及习惯,积极探索个体化的干预策略来管理味觉改变,充分探索有效的药物干预,进一步提高干预效果,并探索有效的随访方式。

CD147阳性胃癌肿瘤微环境免疫特征分析

目的通过分析肿瘤微环境中免疫细胞的表型与丰度,研究CD147阳性胃癌的临床病理特征与免疫特征。方法收集2014年7月至2019年12月于北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科就诊的80例胃腺癌患者的肿瘤组织标本,通过多重免疫荧光原位技术检测肿瘤微环境中的16种蛋白质,采用计算机辅助图像分析技术识别丰富的细胞表型并计算各类细胞亚型的密度。在此基础上,分析CD147阳性胃癌患者免疫细胞密度与胃癌临床病理亚型的关联,比较CD147阳性与阴性胃癌肿瘤微环境中免疫细胞丰度差异。结果较高的CD147阳性细胞密度与晚期胃癌以及联合阳性评分(combined positive score,CPS)≥5相关。生存分析表明,CD147阴性胃癌组较阳性胃癌组具有更长的中位生存期(37.57个月∶24.63个月;P=0.006)。免疫细胞亚型分析表明,耗竭性CD8^(+)T细胞亚型(CD8^(+)TIM-3^(+)T细胞和CD8^(+)LAG-3^(+)T细胞)、CD4^(+)T细胞亚型(CD4^(+)CTLA-4^(+)T细胞、CD4^(+)Fox P3^(+)T细胞和CD4^(+)Fox P3^(+)CTLA-4^(+)T细胞)、巨噬细胞与中性粒细胞在CD147阳性胃癌组中具有更高的密度(均P<0.05)。结论CD147阳性胃癌患者相对CD147阴性患者预后较差。CD147阳性胃癌肿瘤微环境中富含免疫抑制性细胞成分。