恶性黑色素瘤患者MGMT基因启动子甲基化研究

目的分析中国恶性黑色素瘤患者MGMT启动子甲基化水平和蛋白表达的关系。方法通过MS-PCR方法检测44例恶性黑色素瘤患者MGMT启动子甲基化水平,免疫组化法检测MGMT蛋白的表达。结果 44例恶性黑色素瘤患者的MGMT启动子甲基化率为40.9%(18/44),MGMT启动子甲基化患者的MGMT蛋白表达率为27.8%(5/18),非甲基化患者的MGMT蛋白表达率为65.4%(17/26),MGMT启动子甲基化与MGMT蛋白的低表达有相关性(P=0.014)。结论在晚期恶性黑色素瘤中MGMT启动子甲基化可能降低MGMT蛋白的表达,提示可以通过分析晚期黑色素瘤患者MGMT基因启动子甲基化状态,预测患者对烷化剂类药物的敏感性,为实现个体化治疗提供理论和实践依据。

可溶性PD-L1作为晚期肢端及黏膜黑色素瘤预后因素的研究

目的:可溶性PD-L1(sPD-L1)水平升高与肾细胞癌和多发性骨髓瘤预后相关。然而,sPD-L1在晚期黑色素瘤中的调节作用和功能尚不完全清楚。本研究旨在评估晚期肢端及黏膜黑色素瘤患者循环系统中sPD-L1浓度与预后的关系。方法:于2012年1月至2015年12月期间在北京大学肿瘤医院招募了未经治疗的晚期肢端及黏膜黑色素瘤患者102例,同时收集40例健康人外周血,使用酶联免疫吸附法测定受试者循环系统中sPD-L1浓度。结果:晚期黑色素瘤队列包括58名肢端黑色素瘤患者和44名黏膜黑色素瘤患者。患者治疗前血清sPD-L1平均浓度(2.91±2.23 ng/ml)高于健康献血者(0.59 ng/ml)。102例患者中39例(38.2%)患者血清sPD-L1水平显著升高(>2.91 ng/ml),与LDH水平和Tregs数量增加显著相关,P值分别为0.021和0.017。高浓度和低浓度sPD-L1患者的总生存期存在显著差异,分别为8.5个月和11.6个月(P=0.022)。结论:晚期肢端或黏膜黑色素瘤患者的sPD-L1浓度升高,可能在疗效预测方面发挥重要作用。

43例中国人眼部恶性黑色素瘤cKit和BRAF基因突变分析

目的分析中国人眼部恶性黑色素瘤中cKit和BRAF基因突变情况。方法收集43例中国眼部恶性黑色素瘤患者组织标本(脉络膜恶性黑色素瘤30例,结膜恶性黑色素瘤13例),采用巢式PCR扩增和基因测序的方法检测cKit基因第9、11、13、17和18外显子以及BRAF基因第15外显子突变情况。结果 cKit基因在脉络膜恶性黑色素瘤患者中突变率达16.7%(5/30),而在结膜恶性黑色素瘤中突变率仅为7.7%(1/13);在结膜恶性黑色素瘤中检测到1例BRAF基因突变(1/13),在脉络膜恶性黑色素瘤中未检测到BRAF基因突变。结论 cKit基因在中国脉络膜恶性黑色素瘤患者中突变率较高,提示以cKit为靶标的靶向药物未来有可能为中国脉络膜恶性黑色素瘤患者带来新的希望。

精准医疗背景下晚期恶性黑色素瘤治疗的现状与进展

恶性黑色素瘤过去一直以手术切除和药物化疗为主要治疗手段,预后不佳。随着高通量基因测序技术的发展和对肿瘤分子机制认识的加深,人们发现肿瘤异质性和肿瘤微环境多样性影响了肿瘤的形成、耐药和治疗选择,导致了黑色素瘤患者对同种治疗方法的反应和获益不同。靶向治疗和免疫治疗的出现与进展,黑色素瘤患者的生存率显著上升,推动了黑色素瘤治疗的个体化与精准化,促使精准医疗成为研究的热点与趋势。本文旨在总结建立在精准分型和分子水平上的晚期黑色素瘤个体化综合治疗的研究进展,阐述精准医疗时代背景下黑色素瘤患者的生存现状,以及发展多种靶向治疗、免疫治疗或联合疗法的前景与必要性。

恶性黑色素瘤的免疫治疗进展

恶性黑色素瘤病死率高、预后差,但随着基础免疫学和肿瘤生物学的迅速发展,针对恶性黑色素瘤发生发展、侵袭转移的过程所进行的免疫治疗正进入一个新时期,黑色素瘤患者的生存获得可观改善。目前免疫治疗主要围绕PD-1单克隆抗体、CTLA-4单克隆抗体、免疫联合治疗展开。Pembrolizumab、Nivolumab、Ipilimumab单用、Nivolumab联合Ipilimumab以及Talimogene laherparepvec均已被证明是有效和安全的,已被美国食品药品管理局(FDA)批准用于恶性黑色素瘤的治疗。该文概述了目前免疫治疗药物的最新进展,并探讨其前景及挑战。

替莫唑胺联合舒尼替尼治疗转移性黏膜黑色素瘤的疗效及安全性

目的:探索替莫唑胺(temozolomide,TMZ)联合舒尼替尼(sunitinib,SUN)在转移性黏膜黑色素瘤治疗中的应用价值。方法:回顾性纳入我中心2008年8月至2016年12月间接受TMZ联合SUN治疗的晚期黏膜黑色素瘤患者。患者均无BRAF/NRAS突变,服用TMZ(200 mg/m^2,d 1~5)和SUN(37.5 mg,d 1~28)治疗,28 d为一个疗程,治疗直至病情进展或毒副反应无法耐受。主要观察客观有效率(ORR)、疾病无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和毒副反应发生率。结果:纳入的27例患者中,原发肠道4例、泌尿生殖道9例、鼻咽部5例、口腔7例、食管2例,有19例患者既往接受过抗肿瘤治疗,TMZ联合SUN治疗的中位治疗周期为3.0。治疗后ORR 19.2%,疾病控制率(DCR)81.5%,中位PFS(3.0±0.7)个月,中位OS(7.1±0.9)个月。全组患者中有4例存在KIT突变,提示存在KIT突变/扩增的患者使用KIT抑制剂可能获益。联合治疗耐受性良好,仅2例患者因出现血小板抑制Ⅳ级,将SUN调整剂量为25 mg。Ⅲ~Ⅳ级副反应包括血小板下降(19.2%)、白细胞下降(19.2%)和肝功能损害(3.9%),未发生治疗相关性死亡事件。结论:TMZ联合SUN是治疗转移性黏膜黑色素瘤的有效方案,且安全性良好。

阿瑞匹坦对黑色素瘤患者顺铂治疗引起恶心呕吐的止吐作用

目的旨在探讨阿瑞匹坦对黑色素瘤患者顺铂治疗引起的恶心呕吐的作用。方法 170例接受含顺铂方案治疗的黑色素瘤患者,随机分入阿瑞匹坦组和对照组进行预防性止吐治疗。记录患者顺铂治疗后的恶心、呕吐反应,解救治疗,功能性生活指数(呕吐)及其他不良反应。结果两组中各84例患者可评价疗效。阿瑞匹坦组患者的完全缓解率(无呕吐,无解救治疗)为69%,显著高于对照组的44%(χ2=10.683,P=0.001)。阿瑞匹坦组和对照组的呕吐发生率分别为27%和51%,阿瑞匹坦组显著优于对照组(χ2=9.982,P=0.002)。阿瑞匹坦组未观察到相关的不良反应。结论阿瑞匹坦可显著降低黑色素瘤患者中顺铂引起的呕吐反应。尽管阿瑞匹坦的安全性良好,在给药前仍需注意药物间的相互作用。

伊马替尼治疗78例KIT变异的晚期黑色素瘤的疗效和安全性

目的:旨在探讨酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼在KIT突变/扩增的晚期黑色素瘤患者中的疗效及安全性。方法:回顾性分析2009年11月至2015年9月北京大学肿瘤医院肾病黑色素瘤科78例KIT突变/扩增的晚期黑色素瘤患者的临床资料,患者接受伊马替尼口服(400 mg/日)治疗,直至疾病进展或发生不能耐受的不良反应。结果:78例患者可评价疗效。全组患者客观缓解率22.4%,疾病控制率60.6%。17例部分缓解患者中,有11例为11或13号外显子突变。全组患者中位无疾病进展时间3.9个月(95%CI:2.1~5.8个月),中位总生存时间13.2个月(95%CI:10.1~16.3个月);1年生存率57%,2年生存率36%,3年生存率19%。最常见的不良反应包括水肿、乏力、食欲减退、皮疹、粒细胞下降(发生率均≥10%),未发现致命性药物不良反应。结论:伊马替尼治疗KIT突变/扩增的晚期黑色素瘤具有一定的疗效,且安全性良好。

黏膜黑色素瘤的探索与治疗策略

黏膜黑色素瘤是黑色素瘤的一种罕见亚型,具有独特的生物学和临床特征。研究其特有的低突变负荷、高结构变异负荷和独特的驱动基因将有助于了解其自然病程及其对各种治疗的反应。目前仍缺乏黏膜黑色素瘤最佳治疗策略的共识。新的靶向治疗和免疫治疗的联合治疗是目前临床试验研究的方向。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)被认为与不良预后相关,阻断该途径可以控制黑色素瘤的进展。此外,该途径在肿瘤微环境中还具有免疫抑制作用,体内研究显示同时抑制VEGF受体和细胞程序性死亡受体-1(programmed cell death-1,PD-1)途径,可以协同增强T细胞浸润,抑制肿瘤生长。PD-1单抗和VEGF受体抑制剂联合方案在晚期初治黏膜黑色素瘤中显示出良好的安全性和持久的抗肿瘤效果。总体而言,尽管其他亚型晚期黑色素瘤的全身治疗取得了巨大的进步,但黏膜黑色素瘤患者的预后仍不佳,这一罕见亚型的实验室和临床研究工作更为迫切地需要受到重视。

APOE基因多态性及BMI与晚期肾癌靶向治疗疗效相关性的研究

目的旨在探讨载脂蛋白E(APOE)基因多态性、体重指数(BMI)对肾癌靶向治疗疗效和预后的影响。方法 80例接受索拉非尼或舒尼替尼单药治疗的晚期肾癌患者,治疗前进行rs8106822和rs405509基因多态性检测,收集BMI等临床资料,并观察无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)及客观有效率(RR)。结果 77例患者测序成功,中位随访时间为20个月。rs8106822杂合基因型(GA)患者接受靶向药物治疗的疾病控制率为94.7%,优于纯合基因型(GG+AA)患者的71.8%(P=0.01),但rs8106822各基因亚型组间的中位PFS无显著差异。rs405509各基因型与靶向药物疗效或PFS之间无相关性。根据BMI传统标准将患者分为正常体重组(<25kg/m2)、超重组(BMI 25～30kg/m2)和肥胖组(>30kg/m2),3组患者的PFS无明显差异;而按BMI分别为24kg/m2和26kg/m2将患者分为正常体重组(18～23.9kg/m2)、临界超重组(24～25.9kg/m2)和超重组(≥26kg/m2),其中超重组患者的PFS为14个月,显著长于临界超重组的8个月(P=0.04),但与正常体重组无差异。结论 APOE基因多态性、BMI可能与晚期肾癌患者靶向治疗的疗效相关。总生存结果有待于进一步随访。

66例晚期黑色素瘤患者组织中磷酸化成视网膜细胞瘤蛋白表达水平分析及其临床意义评价

目的:分析晚期黑色素瘤组织中磷酸化成视网膜细胞瘤蛋白(phosphorylated retinoblastoma,p-Rb)的表达情况,并探讨其与临床病理特征及预后之间的相关性。方法:收集2011至2014年在北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤科住院治疗并符合纳入和排除标准的66例晚期黑色素瘤患者的临床资料及其石蜡包埋组织切片,采用免疫组化方法检测患者原发灶肿瘤组织中p-Rb的表达情况,结合患者临床病理特征、总生存期等临床数据进行相关性分析。结果:晚期黑色素瘤组织中p-Rb的阳性表达率为57.6%(38/66)。非肢端的皮肤型、肢端型及黏膜型的p-Rb阳性率分别为73.7%(14/19)、63.0%(17/27)和35.0%(7/20),差异有统计学意义(P=0.039)。p-Rb在不同基因突变亚组中的阳性率亦不同,BRAF突变组为83.3%(5/6),C-KIT突变组为100.0%(2/2),N-RAS突变组为100.0%(9/9),PDGFRA突变组为50.0%(1/2),2个基因突变组为50.0%(1/2),基因野生型为44.4%(20/45),差异有统计学意义(P=0.004)。p-Rb表达水平与年龄、性别、分期、溃疡、血清LDH水平无相关性(P>0.05)。p-Rb阳性患者的中位总生存期(OS)较阴性患者略短(30.0 vs 39.2个月),但差异无统计学意义(P=0.555)。结论:超过半数的晚期黑色素瘤组织中有p-Rb的阳性表达,非肢端的皮肤型中p-Rb阳性率高于肢端型、黏膜型,且携带c-KIT和N-RAS突变的患者黑色素瘤组织中p-Rb阳性率较高。

肿瘤新抗原疫苗的研究进展

肿瘤新抗原来自于体细胞突变,在肿瘤中十分普遍,且个体间有很强的异质性。由于肿瘤新抗原只表达于肿瘤细胞中且具有免疫原性,因此可成为精准免疫治疗的特异性靶点。随着二代测序技术与生物信息学的快速发展,我们对肿瘤新抗原的鉴定能力已经大大提升。近年来,临床前以及早期临床研究初步表明,基于肿瘤新抗原制备的疫苗在恶性黑色素瘤、乳腺癌、结肠癌、肉瘤等肿瘤中可以激活CD8+和CD4+T细胞来治疗肿瘤。目前主要的新抗原疫苗类型包括合成长多肽疫苗、RNA疫苗以及树突细胞疫苗,这些疫苗皆具有良好的安全性。但是,新抗原的筛选与疫苗制备尚处于探索阶段,尚未有标准的流程与参数;不同类型肿瘤抗原具有异质性,在肿瘤发生和治疗过程中,随着肿瘤细胞的进化肿瘤抗原也会发生变化以及免疫逃逸。因此,有效的新抗原的鉴定、疫苗的开发以及与其他治疗策略的联合应用是未来重要的研究方向。

维莫非尼在BRAF突变的肢端和黏膜型黑色素瘤患者中的有效性和安全性分析

目的探索维莫非尼在BRAF基因突变的肢端和黏膜型黑色素瘤患者治疗中的有效性和安全性。方法回顾性分析2011年1月—2016年1月在北京大学肿瘤医院确诊为BRAF基因突变的肢端或黏膜型黑色素瘤住院、并接受维莫非尼治疗患者(24例)的临床资料,随访数据截至2017年1月,所有患者均出现死亡终点。利用Fisher确切概率法检验肢端型和黏膜型黑色素瘤患者的基线资料差异,Kaplan-Meier法分析患者的生存期和无进展生存期,Log rank法检验两种类型黑色素瘤患者生存数据的差异。结果基线资料在肢端和黏膜型黑色素瘤患者之间差异无统计学意义。总体的中位生存期和中位无进展生存期分别为8.0月和4.9月。肢端和黏膜型黑色素瘤患者的中位生存期、中位无进展生存期、疾病控制率差异均无统计学意义。维莫非尼不良事件多为3级以下,患者耐受性良好。结论与皮肤型黑色素瘤相似,维莫非尼在BRAF基因突变的肢端和黏膜型黑色素瘤患者中的有效性和安全性良好。

2023年CSCO黑色素瘤诊疗指南更新要点解读

2023年中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)黑色素瘤诊疗指南已经发布。本次指南更新吸纳了国内外最新的循证医学证据,以期协助国内医师制定更好的临床决策,为黑色素瘤患者提供最新且最适宜中国患者实情的治疗方案。本文整理了此次CSCO黑色素瘤诊疗指南的更新要点,并对相应的循证医学证据予以解读。

伊马替尼对照干扰素辅助治疗c-Kit突变的黑色素瘤患者的Ⅱ期临床研究

目的伊马替尼已经改变了c-Kit的晚期黑色素瘤的治疗模式,但在辅助治疗中尚无尝试。我们开展这项临床研究(NCT01782508),旨在比较伊马替尼和大剂量干扰素(HDI)在c-Kit突变的术后高危患者中的疗效及安全性。方法 48例存在c-Kit 9、11或13号外显子突变的高危黑色素瘤患者被纳入此项研究,并随机(1∶2)分入伊马替尼组(400 mg/d)或HDI组(15×106 U/m2 d1~d5/周×4周,之后9×106 U,每周3次×48周)。主要终点指标为无复发生存期(RFS),次要终点指标为无远处转移生存时间(DMFS)、总生存时间(OS)及耐受性。结果最常见的c-Kit突变为c-KitL576P(13/48)。截至2015年10月,HDI组中的中位RFS为29.8个月(95%CI 23.3~36.3个月),明显优于伊马替尼组(10.0个月;95%CI 0~20.0个月)(P=0.029)。在c-KitL576P突变的患者中观察到类似的趋势(P=0.005)(伊马替尼组仅4.8个月,而HDI组达34.2个月)。两组患者的预计OS相似(P=0.43)。在HDI组中记录到更多的3~4度不良反应。结论在此项研究中,伊马替尼与HDI相比并未延长c-Kit突变高危黑色素瘤患者的RFS。伊马替尼可能不适合被推荐单独用于c-Kit突变高危黑色素瘤患者的辅助治疗。

晚期肾癌的免疫治疗进展与述评

随着纳武单抗(Nivolumab)被写进晚期肾癌二线治疗指南,免疫治疗再次回到晚期肾癌的治疗领域并取得成功。免疫治疗单药一线治疗的疗效有限,因而免疫联合抗血管靶向治疗成为目前的主要进展。近年来,几项大型Ⅲ期随机对照研究先后公布研究结果。Nivolumab和伊匹单抗(Ipililmumab)的免疫联合免疫治疗推荐用于中高危晚期肾癌患者。免疫联合抗血管靶向治疗中帕博利珠单抗(Pembrolizumab)联合阿昔替尼(Axitinib)以及阿维鲁单抗(Avelumab)联合Axitinib也写入指南。如何选择免疫治疗的合适人群,需要结合疾病特征、危险分层和社会经济学综合考虑,并探索合适的生物预测标志物。

TIP方案一线治疗晚期中高危睾丸生殖细胞肿瘤的回顾性分析

目的回顾性分析紫杉醇、异环磷酰胺联合顺铂(TIP)方案作为一线治疗晚期中高危睾丸生殖细胞肿瘤的疗效和安全性。方法选取晚期中高危男性睾丸生殖细胞肿瘤患者,一线给予TIP方案进行治疗,评估该方案的客观有效率、2年的无进展生存率(PFS)和总生存率(OS)。结果共20例患者纳入本研究,平均用药周期为4.25周期,6例患者获得完全缓解(30%),7例患者获得部分缓解(35%),客观有效率65%。中位随访时间25月,3例患者因肿瘤进展死亡。2年的PFS率为72.9%,OS率为89.1%。血液学毒性为最常见的不良反应(95%),其中3～4级中性粒细胞减少的发生率为30%。结论 TIP方案一线治疗晚期中高危睾丸生殖细胞肿瘤较既往报道提高了患者的PFS率和OS率,不良反应可控,确立为一线方案仍需大样本临床研究。

晚期肾癌:治疗进展及展望

近10年来,靶向治疗在晚期肾癌治疗领域取得了快速发展,美国食品药品监督管理局先后批准了9项靶向药物用于治疗晚期肾癌,2015年底免疫检查点抑制剂用于晚期肾癌的二线治疗在临床研究中取得突破性进展,并且获得批准用于临床治疗。免疫或免疫与靶向联合治疗逐渐成为临床研究热点,本文对晚期肾癌的靶向与免疫治疗进展进行综述,并对其治疗前景进行展望。

晚期泌尿肿瘤的免疫治疗现状及其进展

近十年来,免疫治疗在晚期泌尿肿瘤领域取得了快速发展。靶向药物治疗出现以前,治疗晚期肾癌主要采用高剂量白介素-2和干扰素。随着2011年3月伊匹单抗被FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤以后,一系列关于免疫检查点抑制剂用于晚期肿瘤的临床研究取得突破。免疫检查点已经在晚期泌尿肿瘤中取得成功,并且在晚期肾癌与膀胱癌中获批用于临床治疗。本文对于晚期泌尿肿瘤的免疫治疗现状进行综述,并对其治疗前景进行展望。