骨关节炎(osteoarthritis,OA)是最常见的慢性致残性关节疾患,目前尚无针对病因的有效治疗手段。程序性坏死在多种疾病中扮演关键角色,受体相互作用蛋白质激酶3(receptor-interacting protein kinase 3,RIP3)是程序性坏死进程的关键调控...骨关节炎(osteoarthritis,OA)是最常见的慢性致残性关节疾患,目前尚无针对病因的有效治疗手段。程序性坏死在多种疾病中扮演关键角色,受体相互作用蛋白质激酶3(receptor-interacting protein kinase 3,RIP3)是程序性坏死进程的关键调控因子。有研究显示,RIP3在人与鼠骨关节炎退变软骨组织中表达水平显著上调,提示程序性坏死的发生,但RIP3在软骨中的具体病生理角色仍不明确。本研究拟对过表达RIP3前后的软骨细胞转录物组进行测序分析,探索RIP3在骨关节炎进程中发挥作用的具体机制。RNA测序结果显示,RIP3的过表达诱发软骨细胞中244个基因表达上调,277个表达下调。通过进一步构建基因间共表达作用网络,筛选出16个候选靶基因在mRNA水平进行验证,证实RIP3对磷脂酰肌醇3激酶调节亚单位5(phosphoinositide-3-kinase,regulatory subunit 5,Pik3r5)、整合素β3(integrin subunit beta 3,Itgb3)及成髓细胞瘤转录因子第2亚型(MYB proto-oncogene like 2,Mybl2)的表达上调作用最为显著。CCK-8以及乳酸脱氢酶活性检测结果表明,利用siRNA沉默Itgb3的表达可显著抑制RIP3诱发的软骨细胞活力下降及程序性坏死,同时也抑制了RIP3对软骨细胞中分解代谢相关基因Mmp1、Mmp13与Il6的表达上调作用,以及其对合成代谢相关基因Acan、Col2a1与Sox9的下调作用。本研究证实,RIP3通过上调软骨细胞中Itgb3的表达诱发软骨细胞坏死与软骨基质代谢紊乱,并最终导致软骨退变,为骨关节炎的临床治疗提供了新靶点,同时进一步明确了程序性坏死的病理生理学意义。展开更多
关节局部慢性疼痛是骨性关节炎(osteoarthritis,OA)软骨组织缺损后的核心症状,严重影响中老年人的生活质量,但其起源和具体诱发机制尚不清楚。OA软骨组织一方面存在机械载荷损伤诱导的炎症修复过程,另一方面伴随着骨赘、毛细血管和周围...关节局部慢性疼痛是骨性关节炎(osteoarthritis,OA)软骨组织缺损后的核心症状,严重影响中老年人的生活质量,但其起源和具体诱发机制尚不清楚。OA软骨组织一方面存在机械载荷损伤诱导的炎症修复过程,另一方面伴随着骨赘、毛细血管和周围神经纤维的新生。因此软骨组织可能是有别于滑膜组织的介导OA慢性疼痛的另一重要源头。但目前国内外均缺乏系统全面的总结和论述,机械敏感性离子通道(mechanically sensitive ion channel,MSC)所诱导的生物力学疼痛机制是其中一个较为关键的因素。研究MSC的生物物理学及神经生物学机制是研发干预OA软骨损伤及慢性疼痛的重要前提。本文将主要介绍其中三种钙离子调控的软骨细胞MSC的机械转导机制及其级联下游细胞通路介导骨性关节炎疼痛发生发展的分子机制。展开更多
文摘关节局部慢性疼痛是骨性关节炎(osteoarthritis,OA)软骨组织缺损后的核心症状,严重影响中老年人的生活质量,但其起源和具体诱发机制尚不清楚。OA软骨组织一方面存在机械载荷损伤诱导的炎症修复过程,另一方面伴随着骨赘、毛细血管和周围神经纤维的新生。因此软骨组织可能是有别于滑膜组织的介导OA慢性疼痛的另一重要源头。但目前国内外均缺乏系统全面的总结和论述,机械敏感性离子通道(mechanically sensitive ion channel,MSC)所诱导的生物力学疼痛机制是其中一个较为关键的因素。研究MSC的生物物理学及神经生物学机制是研发干预OA软骨损伤及慢性疼痛的重要前提。本文将主要介绍其中三种钙离子调控的软骨细胞MSC的机械转导机制及其级联下游细胞通路介导骨性关节炎疼痛发生发展的分子机制。