浅谈2020年诺贝尔化学奖:通向未来的基因编辑

2020年诺贝尔化学奖授予了Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier这两位女科学家,以表彰她们在CRISPR技术发明上所做出的重要贡献。CRISPR系统通过向导RNA和核酸酶Cas蛋白在基因组上特定位点进行序列编辑,有着高效、精准和可设计等特点,已经被广泛应用于基础生物学研究、基因治疗和动植物育种等诸多领域,并引起了现代生物学领域的巨大技术变革。本文从基因编辑与CRISPR技术的发现和发展入手,对该技术和它相关的科学故事进行简要总结和评论。

基因编辑技术及其在中国的研究发展

基因编辑技术是一种能够对生物体的基因组及其转录产物进行定点修饰或者修改的技术,早期基因编辑技术包括归巢内切酶、锌指核酸内切酶和类转录激活因子效应物。近年来,以CRISPR/Cas9系统为代表的新型技术使基因编辑的研究和应用领域得以迅速拓展。本文对基因编辑技术的原理、技术发展及其应用进行了阐述,对我国在基因编辑机制研究及技术发展、基因编辑动植物模型构建、基因治疗等领域的研究进展进行了回顾,并对基因技术的发展前景及趋势进行了展望。

分析鉴定胃食管交界处腺癌发生与进展的关键基因

目的探究中国人群胃食管交界处腺癌(ACGEJ)在基因组与转录组水平的改变,挖掘肿瘤发生和进展过程中的关键基因。方法研究纳入58例于林州肿瘤医院和林州食管癌医院收集的ACGEJ患者的肿瘤组织及癌旁组织样本,通过转录组测序对样本进行基因表达水平的差异分析和GSVA通路富集分析。使用LASSO回归对差异基因与患者的预后进行关联分析,并且构建nomogram生存预测模型。结果发现在ACGEJ的癌与癌旁组织中共有737个基因差异表达(|log2FC|>1.2,Q<0.05),这些基因富集在肿瘤生长、转移、代谢等通路上。其中有9个基因(ASF1B、ACTN1、KNL1、SAPCD2、TP53I11、DMBT1、CNFN、ID2和DPT)与患者预后显著相关。基于这9个基因共表达模式构建了ACGEJ患者的生存预测模型并可将患者分为高、低风险两组,且低风险组生存时间显著高于高风险组(P<0.01)。结合患者年龄、肿瘤临床分期和预后关联基因集构建了预测性良好的nomogram生存预测模型。结论研究鉴定出多个与ACGEJ进展和预后相关的关键失调基因,这些鉴定出的关键基因有望成为治疗的潜在靶点和预后预测的生物标志物。

基因组编辑技术及其在合成生物学中的应用

基因组编辑技术是一种能够定向修改基因组的强有力工具。近年来,CRISPR/Cas9系统因其易于构建、编辑效率高等优点逐渐成为应用最为广泛的基因组编辑工具。合成生物学作为一门整合了工程学思维以及生物学原理的新生交叉学科,在生物学、医学、化学、农业、能源和环境等领域发挥着重要的作用。合成生物学对于DNA等遗传物质的合成、组装和编辑等操作有着巨大的需求,因此基因组编辑技术在合成生物学中有着广泛的应用。本文综述了以ZFN和TALEN为代表的早期基因组编辑技术,以及新型CRISPR/Cas9基因组编辑技术的原理、发展、作用机制、系统优化、衍生技术以及应用。同时也介绍了基因组编辑技术在基因表达调控、微生物基因编辑和分子记录等合成生物学领域的应用,并展望了基因组编辑技术的前景以及在合成生物学领域的发展趋势。

多组学遗传关联研究揭示跨人群急性病毒性呼吸道传染病遗传易感风险及潜在中药筛选

寻求预防急性病毒性呼吸道传染病(acute viral respiratory infection,ARI)的新策略是减轻全球疾病负担的重要环节。遗传关联研究有利于识别疾病易感风险因素,遗传证据有利于加速药物获得上市批准。当前尚未见通过多组学遗传关联分析揭示ARI易感风险、识别新型药物靶点的研究。该研究旨在揭示跨人群新型ARI易感风险位点,筛选靶向ARI易感风险位点的潜在中药,助力中医药深度融入ARI的预防。首先,以流行性感冒及新型冠状病毒感染(COVID-19)为例,整合蛋白质组、基因组、转录组、DNA甲基化组、RNA可变剪切组数据,通过蛋白质组范围的孟德尔随机化、基于基因的关联分析、全转录组关联分析、SMR与HEIDI分析筛选欧洲人群、东亚人群、南亚人群的ARI易感风险靶点。然后,通过SNPnexus对关键ARI易感风险靶点进行保守性与生物学功能分析。最后,通过可药性分析、全表型组关联分析等探索关键易感风险靶点的可药性,筛选靶向可药性关键易感风险位点的潜在中药。该研究识别出COL15A1为欧洲人群罹患流行性感冒的关键易感风险位点,MAN1A2、RAB1A为东亚人群罹患COVID-19的关键易感风险位点,PPIE、MFGE8、VWA2、FCER2、TREML2、BMP8B、U2AF1L4、IGFLR1为南亚人群罹患COVID-19的关键易感风险位点,ABO为欧洲人群罹患COVID-19的关键易感风险位点。关键易感风险位点的突变有害程度较高,具有较高致病性。关键易感风险位点主要具有调控免疫系统中的信号因子转导、白细胞介素家族信号传导的生物学功能,部分位点亦具有调控凝血级联反应、血小板活化及信号传导和聚集的功能。COL15A1、MAN1A2、RAB1A、PPIE、MFGE8、VWA2、FCER2、TREML2、BMP8B、ABO可作为ARI的预防用药靶点。益气填精药是靶向关键易感风险位点的主要潜在药物。该研究为ARI易感风险位点的识别提供了新的研究思路与新型中医药预防策略。

浅谈2020年诺贝尔化学奖与基因编辑技术

2020年10月7日,瑞典皇家科学院将2020年诺贝尔化学奖授予了美国加州大学伯克利分校的Jennifer Doudna和德国柏林马克斯·普朗克病原学研究室的Emmanuelle Charpentier,以表彰她们开发了一种新的基因组编辑方法:CRISPR/Cas9(Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats/CRISPR-Associated Protein 9)。

科研马拉松才刚起跑——访北京大学分子医学研究所副所长刘颖

刘颖,北京大学分子医学研究所副所长,北大-清华生命科学联合中心、北京未来基因诊断高精尖创新中心研究员,"第十五届中国青年女科学家奖""2019科学探索奖生命科学奖"获得者。研究方向为细胞应激和稳态调控等。细胞是生物体最基本的结构单位,它自身的能量和营养物质状态时刻在发生着变化。快速且精确的感知其可利用的能量和营养物质水平,进而作出应激性代谢响应,是细胞生长和存活的重要环节。这一过程的失衡与癌症、代谢和衰老相关疾病密切相关。这看似常识性的科学知识背后却还有许多悬而未解的问题。

分而治之——微液滴中的核酸分析化学研究

微液滴本身并不是一个全新的概念或者新现象,但随着近年来基于微液滴中的反应来进行生命分析化学研究,并推广至生命科学与医学的应用中,却成为了一个新趋势.微液滴生命分析化学领域的重点研究方向有两个:适合于生物分子高精度定量检测的液滴生成方式;利用均匀微液滴进行超越以往表现的分子检测,特别是与核酸分析结合的应用.本文中,我们结合该领域的发展趋势与本课题组自身的研究经历,梳理了微液滴生命分析化学的关键技术发展和应用,最后从自身研究经历出发提出该领域当今的一些挑战,以期能够引发同行的思考,开拓研究思路.

利用单细胞测序技术追踪胚胎发育中细胞的演变过程

在生命形成过程中,如何从单一的受精卵产生多种细胞类型、组织以及器官,并且将它们组装在一起形成一个完整的个体是生物学最重要的奥秘之一.在胚胎发育过程中,细胞的分裂和逐步分化是最基本的生物学事件,揭示这一过程中不同细胞类型的产生方式将对深刻理解个体发育具有重要的意义.过去几十年来,研究人员利用遗传标记的方法对部分器官中特定细胞类型的形成过程进行了深入的分析,然而由于技术方面的限制,在大时间尺度上对整个胚胎的发育进程进行全面的追踪仍然十分困难.近年来,以单细胞测序技术、基因编辑技术以及计算生物学为代表的新兴生物学方法,为研究人员提供了新的工具,极大地拓展了我们对不同生物学问题的可操作性,使得我们对于胚胎发育过程中的重要生物学事件有了更加清晰的认识.现在,一种将单细胞测序技术与基因编辑技术以及计算工具相结合的方法,正在向人们展现到目前为止关于脊椎动物胚胎发育最为详细的细胞命运转变图谱.2018年4月,Science[1]杂志以新闻报道的形式对当月在该杂志上发表的3篇文章进行了深度介绍,展现了这些新技术在研究胚胎发育过程中的巨大应用前景.在这3篇文章中,研究人员报道了他们对大多数发育中的斑马鱼或青蛙胚胎细胞内的基因表达进行多个时间点测序分析的结果.他们将这些以几分钟到几小时间隔获得的数据拼接在一起,通过构建细胞命运转变图谱,揭示了不同类型细胞的形成过程,完整地展现了脊椎动物胚胎发育过程.