冷冻电镜断层成像技术破解重构新冠病毒全分子结构难题

清华大学李赛研究员与浙江大学李兰娟院士领衔的科研攻关团队利用冷冻电镜断层成像(Cryo-electron tomography,Cryo-ET)和子断层平均重构技术(subtomogram averaging,STA)首次解析了新冠病毒从内到外的全病毒三维结构,这一重大研究成果于2020年9月15日以“新冠病毒的全分子结构”(Molecular architecture of the SARS-CoV-2 virus)为题在国际权威学术期刊《Cell》杂志上在线发表.这一研究成果不仅加深了对于新冠病毒组装与入侵宿主机制的了解,而且对疫苗及抗体药物的研发具有重要作用.

T细胞代谢与过继细胞治疗中的代谢重塑

过继细胞治疗是目前肿瘤免疫治疗的重要部分,主要利用T细胞实现抗肿瘤作用。正常的代谢过程是T细胞发挥抗肿瘤功能的基础。肿瘤微环境塑造了不同于正常组织的代谢环境,影响了T细胞代谢,是导致过继细胞治疗针对实体肿瘤治疗效果不佳的原因之一。因此,进一步认识T细胞代谢,并基于此对细胞做出代谢干预,减轻肿瘤微环境对其的干扰,以实现T细胞更长的存活时间与更强的抗肿瘤反应,以及避免耗竭,是提高过继细胞疗效的合理的手段。

新冠病毒感染机制的透射电镜研究评述

对冠状病毒本身及病毒-宿主相互作用的研究随着透射电镜技术的发展而逐步深入。利用透射电镜技术,在新型冠状病毒的形态特征与感染机制研究中已取得了一系列重要成果,包括全病毒的三维结构、病毒在细胞内复制与组装的原位信息、病毒与宿主分子水平的互作机制等。该文从新型冠状病毒的结构蛋白与非结构蛋白两方面介绍了透射电镜技术在病毒结构研究中的进展,以及为药物和疫苗研发提供的启示。

糖代谢与抗肿瘤治疗

能量代谢重编程是肿瘤的十大特征之一,其中葡萄糖代谢异常是肿瘤代谢最突出的特征。在氧气充足的情况下,肿瘤细胞依然倾向于进行糖酵解,将葡萄糖代谢为乳酸。肿瘤细胞有氧糖酵解能力是正常细胞的20～30倍,为肿瘤代谢提供大量能量和中间产物。因此,靶向糖酵解等异常环节的代谢酶是抗肿瘤治疗的重点,目前相关研究也取得了一定的进展。本文综述了肿瘤中的糖代谢异常调控及靶向相关代谢反应的抑制剂研究进展。

代谢组学技术在精准用药研究中的应用

代谢组学是对生物体系内的小分子化合物进行综合性研究的新兴组学,其核心概念是个体的代谢状态受到遗传背景、饮食、环境等内外因素的综合影响,因此与个体的整体健康状况有着密切联系,从而为个体化用药的研究提供了一个崭新的方向,在近年来也取得了长足的发展。本文对最近五年的国内外研究进行归纳总结,对代谢组学在药效评价、不良反应评价以及药代动力学研究三个方面的应用以及所取得的成果进行详细综述,最后对精准用药的多组学综合研究提出展望。

肿瘤代谢重编程与药物耐药性

代谢重编程是肿瘤细胞的重要特征之一。为了满足快速增殖对于物质、能量以及氧化还原力的需求,肿瘤细胞对其代谢通路进行重编程。代谢重编程使细胞内外特定代谢物的水平或种类发生变化,这一变化通过影响基因表达、细胞状态以及肿瘤微环境而促进肿瘤生长。葡萄糖代谢、谷氨酰胺代谢及脂质代谢是肿瘤细胞中变化最显著的代谢通路,靶向代谢重编程可以显著抑制肿瘤生长并促进凋亡。肿瘤耐药是目前肿瘤治疗中的热点和难点,代谢重编程与肿瘤耐药密切相关,靶向耐药肿瘤相关代谢过程可以逆转肿瘤对药物的抗性。

代谢流分析在肿瘤代谢研究中的应用进展

代谢是生物体进行生命活动的基础,代谢紊乱与糖尿病、肿瘤、炎症等诸多疾病密切相关。代谢重编程是肿瘤细胞的重要特征之一,在正常细胞的癌变、肿瘤的进展和转移中均发挥重要作用。代谢流分析是研究肿瘤代谢的重要手段,其利用稳定同位素标记重要代谢物,并追踪其在生物体中的代谢方向和速率,从而揭示特定代谢途径的活跃程度和动态变化。近年来,代谢流分析被广泛用于肿瘤代谢的研究中,是发现肿瘤代谢新途径和代谢重编程新机制的重要工具。本文从肿瘤营养摄取、肿瘤特异性代谢途径等多方面对代谢流分析在肿瘤代谢研究中的应用进展进行综述。

液-液相分离与生物分子凝集体

真核细胞中有大量的含有高浓度生物大分子的无膜区室,比如P颗粒、压力颗粒、p62颗粒等,涉及生殖细胞命运特化、应激反应、选择性自噬等各种细胞过程.它们被统一称作"生物分子凝集体",使生化反应相对独立,高度有序和高效地进行.近些年的研究表明,大多数生物分子凝集体为多价相互作用驱使的"液-液相分离".围绕体外重构的相分离,以及它们与体内生物分子凝集体的联系,我们对生物大分子相分离的形成与调控、组成与功能的理解愈加深入,相分离与生物分子凝集体也成为生物学及相关交叉领域的研究热点.

冷冻电子显微学——2017年度诺贝尔化学奖成果简析

2017年诺贝尔化学奖授予Jacques Dubochet,Joachim Frank和Richard Henderson 3位科学家,以表彰他们在发展利用冷冻电子显微学技术解析溶液中生物大分子高分辨率结构方面做出的开创性贡献。本文评述冷冻电子显微学的发展历程、生物大分子三维重构技术的发展、最近导致冷冻电子显微学迅速崛起的技术突破以及该技术未来的发展趋势。

线粒体呼吸链超超级复合物——能量大分子机器的终极形态

呼吸作用是生物体最基本最重要的生命活动。在哺乳动物中,呼吸作用(氧化磷酸化)由位于线粒体内膜上的呼吸链复合物完成。一百多年来,科学家们孜孜不倦地对线粒体呼吸链复合物进行研究,想要窥探这一能量大分子机器的全貌,但是一直未能获取该复合物蛋白质结构。我们最新的研究首次纯化出了来源于人类细胞的线粒体呼吸链超超级复合物Ⅰ_2Ⅲ_2Ⅳ_2,通过冷冻电镜技术首次成功解析了它的结构,并且提出呼吸链复合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ可以一起组成超大型复合物Ⅰ_2Ⅱ_2Ⅲ_2Ⅳ_2,这是呼吸链超超级复合物的终极形态。同时,我们所解析的人源呼吸链超级复合物的高分辨率结构,为攻克线粒体缺陷引起的阿尔兹海默综合征、帕金森综合征、多发性硬化、少年脊髓型共济失调以及肌萎缩性脊髓侧索硬化症等多种疾病打下了坚实的基础。

你的心头也有星辰大海——带你领略呼吸的奥秘

呼吸作用是最基本的生命活动之一.20世纪初,科学家们发现了一系列可以进行电子传递的铁硫中心、卟啉环等辅基,而后又逐步鉴定出这些辅基固定在一系列的蛋白质复合物中.最近,人们发现这些蛋白质复合物并不是相互独立存在的,而是倾向于结合在一起形成呼吸体.

单颗粒冷冻电镜技术的研究现状和未来展望

近年来,软件和硬件的突破性进展使得单颗粒冷冻电子显微镜技术实现了分辨率革命,成为结构生物学研究中最重要的手段之一。该技术不需要结晶,能够保证生物样品处于近生理状态下,并且所需样品量较少。在这篇文章中,我们将回顾单颗粒冷冻电镜技术的发展历程和近期的一些技术更新,并简略讨论该技术今后的发展趋势和应用前景。