世界卫生组织对BPaLM方案治疗耐多药结核病指南的解读

耐多药结核病仍是人类健康的重大危险因素,近期世界卫生组织推荐贝达喹啉(bedaquiline,Bdq)、普托马尼(pretomanid,Pa)、利奈唑胺(linezolid,Lzd)和莫西沙星(moxifloxacin,Mfx)的6个月方案(BPaLM)治疗耐多药结核病。新指南中短程方案适用人群扩大到耐多药结核病患者,而且适用于病变广泛的肺结核和大多数肺外结核,无疑是耐多药结核病治疗的重要事件。本文就BPaLM方案的研究历程、适用人群和注意事项作一简要介绍。

非结核分枝杆菌病诊治六十年

人类发现非结核杆菌(nontuberculous mycobacteria,NTM)病已有60多年,对其诊治水平不断提高。20世纪90年代,通过随机对照多中心研究,发现大环内酯为核心的方案对鸟分枝杆菌复合群疾病有较好疗效。几乎同一时期,以分子生物学为基础的菌种鉴定取代了生化实验为基础的菌种鉴定,使医疗机构广泛开展NTM病的诊治成为可能。近年,该领域也出现较多进步,如实现了临床标本分枝杆菌的快速菌种鉴定,发现再感染是NTM病治疗失败的重要原因,以及发现阿米卡星脂质体用于鸟分枝杆菌复合群肺病的价值。基于结核病诊治的经验,未来的NTM诊治要不断探索核心药物敏感性快速诊断方法,实现短疗程的NTM病治疗新方案。

二甲双胍研究进展及其在结核病治疗中的应用前景

结核病的患病率和死亡率仍居高不下,亟需新的治疗方法和策略.二甲双胍（MET）作为2型糖尿病（D2M）的一线治疗药物,在其他多种疾病中也发挥着一定的作用.作者简述了MET的研究历史和进展,介绍了MET在抗结核药物治疗中的潜在作用和机制.MET可以通过激活腺嘌呤核糖核苷酸（AMP）依赖的蛋白激酶（AMPK）通路、促进活性氧（ROS）的产生、抑制细菌氧化呼吸链复合体等多种途径加强宿主对抗结核分枝杆菌的能力.MET还具有一定的抗炎作用,在结核病的治疗过程中起到积极作用.MET还可以促进被感染细胞的自噬作用,以及加强常规抗结核药物的疗效.

非结核分枝杆菌感染的分子生物学诊断技术研究进展

非结核分枝杆菌（nontuberculosis mycobsteria,NTM）是一类环境生长菌,属于条件致病菌,目前世界发现的NTM有150多种,对人类有致病性的仅占少数[1].但是随着诊断技术的提高、人们对NTM感染的重视及艾滋病的流行等因素影响,近年来NTM感染明显增加,NTM主要引起肺部疾患,也可引起颈部淋巴结炎、皮肤感染等,NTM与结核分枝杆菌在临床上引起的疾病症状、影像学表现及病理改变上都很相似[1],但是两者对抗结核药物敏感性不同,传统的鉴定NTM的方法操作需要2-3月时间,且操作烦琐,在多数情况下无法获得明确的鉴定,可能会延误NTM感染的诊断和治疗.随着分子生物学实验技术的发展,通过比较同源基因/序列的序列差异来鉴定NTM菌种水平,其操作简单、快速,是目前常用鉴定NTM的方法.本文对NTM分子诊断技术的研究进展进行总结.

117株结核分枝杆菌临床分离株对注射用抗结核药物耐药水平的研究

目的 对临床Mtb菌株进行链霉素（Sm）、卡那霉素（Km）、阿米卡星（Am）、卷曲霉素（Cm）的药物敏感性试验（简称“药敏试验”），了解其耐药程度和交叉耐药水平。 方法 采用微孔板Alamar blue试验（microplate Alamar Blue assay，MABA），检测117株Mtb临床分离菌株的Sm、Km、Am和Cm的体外最低抑菌浓度（MIC）值。Sm、Km、Am、Cm的临界浓度分别为2、4、1、2.5 μg/ml。将Sm、Km、Am 的MIC值大于临界浓度≤16 μg/ml、32~64 μg/ml、〉64 μg/ml分别为低度耐药、中度耐药、高度耐药；Cm的MIC值大于临界浓度≤20 μg/ml、40~80 μg/ml、〉80 μg/ml分别为低度耐药、中度耐药、高度耐药。 结果 117株临床分离株中，83株耐Sm，其中63株（75.9%）为高度耐药，18株（21.7%）为低度耐药，2株（2.4%）中度耐药；23株耐Km和19株耐Am的耐药株中分别有78.3%（18/23）和94.7%（18/19）高度耐药，其余分别为两药的低度耐药菌株，未发现中度耐Km或Am的菌株；14株Cm耐药株的MIC值都在5～20 μg/ml，未发现高度耐药株。83株Sm耐药的菌株中有27.7%（23/83）和22.9%（19/83）分别对Km和Am耐药，71.1%（59/83）对Am和Km均敏感。Km耐药株和Am耐药株中分别有78.3%（18/23）和94.7%（18/19）同时耐Km和Am（χ^2=1.157，P〉0.05），且对Km和Am均高度耐药；5株对Km低度耐药，但对Am敏感。Am耐药株和Cm耐药株中，分别有68.4%（13/19）和92.9%（13/14）同时耐Am和Cm。结论 耐Sm或Km或Am的Mtb临床分离株绝大多数为高度耐药，耐Cm的Mtb临床分离株以低度耐药为主；绝大多数的Sm高度耐药株仍对Am、Km敏感；高度耐Am或Km的菌株互为为完全交叉耐药，Km低度耐药的菌株对Am敏感；Am高度耐药株多数对Cm为低度耐药，绝大多数Cm耐药株对Am高度耐药。

结核病的化学治疗及面临的挑战

结核病是一种慢性传染病,是全球关注的公共卫生和社会问题。结核病疫情的下降缓慢、艾滋病流行、人类免疫缺陷病毒/结核病双重感染、耐多药/广泛耐药结核病的增多,对全球结核病控制规划的实施构成严重的威胁,对发展多年已趋成熟的结核病化疗无疑也是重大挑战。本文主要论述结核病化学治疗的发展与原则、结核病化学治疗面临的挑战及耐多药结核病的预防与治疗策略。

WHo2014年版《耐药结核病规划管理指南伙伴手册》解读之六（药物敏感性试验及其方法的合理应用）

2014年WHO发布的《耐药结核病规划管理指南伙伴手册》（简称“《手册》”）对结核分枝杆菌药物敏感性试验（简称“药敏试验”）做了更新。笔者就《手册》较2008年《耐药结核病规划管理指南》药敏试验更新内容及其合理应用进行解读，以供我国结核病防治工作者借鉴和参考。

耐多药结核病的现状与防治

结核病是由结核分枝杆菌（简称结核杆菌，彪乃）感染引起的一种严重危害人民健康的慢性传染病，是伴随人类历史最长的疾病之一，也是由单一致病菌导致死亡最多的疾病之一。世界卫生组织（worldhealthorganization，WHO）估算：2009年全球新发结核病例940万，

浅议结核病的免疫治疗

结核病是感染MTB引起的慢性传染病，肺结核是最常见的临床类型，菌阳肺结核（尤其是涂阳肺结核）患者是主要的传染源，MTB通过空气传播，经气道吸人而感染宿主，但宿主的结局不同。与活动性肺结核患者密切接触或暴露于MTB后，

经气管镜超声引导针吸活检术联合核酸扩增试验对肺门/纵隔淋巴结结核的诊断价值

目的探讨经气管镜超声引导针吸活检术(EBUS-TBNA)联合核酸扩增试验(NAAT)对肺门/纵隔淋巴结结核的诊断价值。方法选取疑似肺门/纵隔淋巴结结核患者159例,患者均接受EBUS-TBNA,获取的标本分别进行组织病理学、结核菌培养、NAAT检测,根据临床诊断结果并经6个月随访最终诊断肺门/纵隔淋巴结结核,比较EBUS-TBNA不同检测方法诊断肺门/纵隔淋巴结结核的效能,记录EBUS-TBNA的不良反应,分析肺门/纵隔淋巴结结核的耐药特征。结果159例患者经综合诊断肺门/纵隔淋巴结结核121例,92.56%(112/121)的肺门/纵隔淋巴结结核患者通过EBUS-TBNA获得诊断。EBUS-TBNA检测的不良反应发生率为3.14%(5/159)。经EBUS-TBNA穿刺物标本组织病理诊断的灵敏度、特异度、阳性预测值(PPV)、阴性预测值(NPV)、准确率分别为74.38%、78.95%、91.84%、49.18%和75.47%,经EBUS-TBNA穿刺物标本结核菌培养诊断的灵敏度、特异度、PPV、NPV、准确率分别为38.2%、100%、100%、33.63%和52.83%,经EBUS-TBNA穿刺物标本核酸扩增试验诊断的灵敏度、特异度、PPV、NPV、准确率分别为65.29%、100%、100%、47.5%和73.58%,核酸扩增试验对结核分枝杆菌检测的灵敏度和准确率与组织病理学差异无统计学意义,特异度和阳性预测价值高于组织病理学,且灵敏度和准确率高于结核菌培养(P均<0.05)。121例肺门/纵隔淋巴结结核患者中EBUS-TBNA标本MGIT 960培养阳性46例,表型药物敏感性检测总耐药率为15.22%(7/46),单耐药3例,多耐药1例,耐多药2例,利福平耐药1例,对异烟肼耐药率较高。分子药物敏感性试验(DST)检出利福平耐药和异烟肼耐药结果与表型DST结果一致性较高。结论EBUS-TBNA联合核酸扩增试验对肺门/纵隔淋巴结结核具有良好的诊断价值,且安全性较高,临床还可获得EBUS-TBNA标本结核分枝杆菌耐药信息,进一步指导肺门/纵隔淋巴结结核的治疗。

117株结核分枝杆菌临床分离株对注射用抗结核药物耐药水平的研究

目的对临床Mtb菌株进行链霉素（Sm）、卡那霉素（Km）、阿米卡星（Am）、卷曲霉素（Cm）的药物敏感性试验（简称“药敏试验”），了解其耐药程度和交叉耐药水平。方法采用微孔板Alamarblue试验（microplate Alamar Blueassay，MABA），检测117株Mtb临床分离菌株的Sm、Km、Am和Cm的体外最低抑菌浓度（MIC）值。Sm、Km、Am、Cm的临界浓度分别为2、4、1、2．5μg／ml。将Sm、Km、Am的MIC值大于临界浓度≤16μg／ml、32-64μg／ml、〉64μg／ml分别为低度耐药、中度耐药、高度耐药；Cm的MIC值大于l临界浓度≤20μg／ml、40～80μg/ml、〉80μg／ml分别为低度耐药、中度耐药、高度耐药。结果117株临床分离株中，83株耐Sm，其中63株（75．9％）为高度耐药，18株（21．7％）为低度耐药，2株（2．4％）中度耐药；23株耐Km和19株耐Am的耐药株中分别有78．3％（18／23）和94．7％（18／19）高度耐药，其余分别为两药的低度耐药菌株，未发现中度耐Km或Am的菌株；14株Cm耐药株的MIC值都在5～20μg／ml，未发现高度耐药株。83株Sm耐药的菌株中有27．7％（23／83）和22．9％（19／83）分别对Km和Am耐药，71．1％（59／83）对Am和Km均敏感。Km耐药株和Am耐药株中分别有78．3％（18／23）和94．7％（18／19）同时耐Km和Am（x^2=-1．157，P〉0．05），且对Km和Am均高度耐药；5株对Kin低度耐药，但对Am敏感。Am耐药株和Cm耐药株中，分别有68．4%（13／19）和92．9％（13／14）同时耐Am和Cm。结论耐Sm或Km或Am的Mtb临床分离株绝大多数为高度耐药，耐Cm的Mtb临床分离株以低度耐药为主；绝大多数的Sm高度耐药株仍对Am、Km敏感；高度耐Am或Km的菌株互为为完全交叉耐药，Km低度耐药的菌株对Am敏感；Am高度耐药株多数对Cm为低度耐药，绝大多数Cm耐药株对Am高度耐药。

非结核分枝杆菌感染的分子生物学诊断技术研究进展

非结核分枝杆菌（nontuberculosismycobacteria，NTM）是一类环境生长菌，属于条件致病菌，目前世界发现的NTM有150多种，对人类有致病性的仅占少数。但是随着诊断技术的提高、人们对NTM感染的重视及艾滋病的流行等因素影响，近年来NTM感染明显增加，NTM主要引起肺部疾患，也可引起颈部淋巴结炎、皮肤感染等，

结核病的化学治疗及面临的挑战

结核病是一种广泛传播的慢性传染病，是全球关注的公共卫生和社会问题。结核病疫情下降缓慢、获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome,AIDS）的流行、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV和结核病的双重感染、耐多药／广泛耐药结核病（multidrugresistant/extensively-resistant tuberculosis,MDR／XDR—TB）的增多，

耐多药结核病诊治进展

耐多药结核病（MDR—TB）是最引人注目也是研究最多、最活跃的一种耐药结核病。MDR-TB的危害不言而喻，其诊治困难重重，已成为结核病控制工作中最为棘手的难题。现将近年来MDR—TB的诊治进展介绍如下。

酶联免疫斑点检测和结核菌素试验在初治肺结核中的辅助诊断价值

目的比较酶联免疫斑点检测(ELISPOT)和结核菌素试验(TST),探讨ELISPOT在初治肺结核中的辅助诊断价值。方法选取初治肺结核123例和非结核疾病病例102例作为结核组和对照组,应用6kD早期分泌靶向抗原/10kD培养滤过蛋白融合蛋白(ESAT-6/CFP-10)作为抗原对受试者外周血单个核细胞进行ELISPOT(即ESAT-6/CFP-10-ELISPOT),检测斑点形成细胞(SFCs)的数量;同时对受试者行TST。结果结核组ESAT-6/CFP-10-ELISPOT形成的SFCs数显著高于对照组(P=0.000)。结核组中ESAT-6/CFP-10-ELISPOT的敏感度91.1%(111/123)、特异度80.4%(82/102)、阳性似然比4.60、阴性似然比0.12、阳性预测值0.85、阴性预测值0.87,TST的敏感度65.6%(59/90)、特异度45.1%(46/102)、阳性似然比1.31、阴性似然比0.76、阳性预测值0.51、阴性预测值0.60。ESAT-6/CFP-10-ELIS-POT的敏感度和特异度显著高于TST(均P=0.000)。菌阳肺结核组和菌阴肺结核组间ESAT-6/CFP-10-ELISPOT形成SFCs数量差异无显著性(P=0.166),两组ESAT-6/CFP-10-ELISPOT的敏感度分别为91.8%(67/73)和88.0%(44/50),二者比较差异无显著性(P=0.448)。结论ESAT-6/CFP-10-ELISPOT有可能作为辅助诊断初治肺结核的较为准确方法,并为菌阴肺结核提供一定的诊断依据,但诊断的特异度可能受结核潜伏感染影响。TST对初治肺结核的诊断价值较小。

104例不同程度耐多药肺结核的临床分析

目的临床分析耐多药肺结核产生的相关因素和不同程度耐多药(MDR、XDR、TDR)肺结核病个体化治疗效果。方法采取回顾性分析,选择具有24个月临床观察结果者104例。组间比较采用x^2检验。结果1.耐多药产生:主要集中在不规律用药、原发耐药和规律用药完成疗程后,三者共占耐多药产生总原因的近80%,分别是31.7%、27.9%和20.2%。2.MDR,XDR和TDR24个月痰菌阴转率分别为52.2%,40.9%和0;MDR和XDR之间治疗效果接近,无显著性差异(P>0.05),而MDR和XDR分别与其TDR之间治疗后比较则分别有高显著性差异(P<0.01)和统计学意义(P<0.05)。结论对初治肺结核彻底治愈是预防耐药产生的关键;应警惕和早期发现耐药病例,尽早采取干预,以提高MDR-PTB的治愈率。

265例结核性胸膜炎患者耐药情况分析

目的分析结核性胸膜炎患者对抗结核药物的耐药特点，为临床制定合理的化疗方案及结核病的防治提供依据。方法选取2014年1月至2016年12月首都医科大学附属北京胸科医院收治的临床诊断为结核性胸膜炎患者265例为研究对象，采用绝对浓度法测定来自于结核性胸膜炎患者的265株结核分枝杆菌对利福平（RFP）、异烟肼（INH）、链霉素（Sin）、乙胺丁醇（EMB）、阿米卡星（Am）、卷曲霉素（cm）、乙硫异烟胺（Eto）、对氨基水杨酸（PAS）、左氧氟沙星（Lfx）和利福布汀（Rib）的敏感性。结果结核性胸膜炎患者对10种药物的总耐药率为39．25％（104／265），其中初治和复治患者总耐药率分别为30．05％（64／213）和76．92％（40／52），差异有统计学意义（χ^2=28．52，P〈0．001）。初治患者耐药顺位为：Sm（38／213，17．84％）〉INH（34／213，15．96％）〉RFP（21／213，9．86％）〉Rfb（18／213，8．45％）〉Lfx（14／213，6．57％）〉PAS（10／213，4．69％）=Cm（10／213，4．69％）〉EMB（8／213，3．76％）〉Am（7／213，3．29％）〉Eto（6／213，2．82％）。复治患者耐药顺位为：RFP（28／52，53．85％）〉Sin（27／52，51。92％）-INH（27／52，51．92％）〉Rfb（23／52，44．23％）〉Lfx（22／52，42．31％）〉PAS（13／52，25．（）（]％）〉Eto（10／52，19．23％）〉Am（8／52，15．38％）〉EMB（7／52，13．46％）〉Cm（5／52，9．62％）。耐多药率和广泛耐药率分别为10．19％（27／265）和2．64％（7／265），其中初治患者分别为6．57％（14／213）和0．47％（1／213），复治患者分别为25．OO％（13／52）和11．54％（6／52），初、复治患者的耐多药率和广泛耐药率的差异有统计学意义（χ^2值分别为15．51、19．91，P值均d0．001）。结论结核性胸膜炎同样存在原发耐药和继发耐药问题，应根据药物敏感性试验结果选择科学有效的化疗方案。

270例肺结核患者生命质量评价及影响因素分析

目的调查肺结核患者的生命质量情况,分析其影响因素。方法2018年1—12月采取简单随机抽样方法选取来自首都医科大学附属北京胸科医院和中国人民解放军总医院第八医学中心全军结核病研究所的住院肺结核患者336例,采用调查问卷和欧洲五维度健康量表对肺结核患者进行调查。调查共发放336份调查问卷,回收336份,应答率为100.00%,有效问卷为270份,有效率80.36%。利用SPSS 19.0软件进行数据录入和统计学分析,计数资料采用χ^2检验,对单因素分析有意义的结果进行多因素logistic回归分析。结果270例肺结核患者视觉模拟尺度(EQ-VAS)得分为(73.59±18.24)分,EQ指数(EQ-index)得分为(0.78±0.29)分,五维度测量水平存在困难构成比在21.5%(58/270)和30.7%(83/270)之间。生命质量影响因素的logistic回归分析结果显示:自我行动能力的危险因素有年龄[OR=4.291(95%CI:1.714~10.744)]、自觉结核病严重程度[OR=5.029(95%CI:1.810~13.971)]、是否咯血[OR=2.315(95%CI:1.036~5.173)];自我照顾能力的危险因素有年龄[OR=6.652(95%CI:2.495~17.734)]、自觉结核病严重程度[OR=6.248(95%CI:2.099~18.597)];日常活动能力的危险因素有年龄[OR=3.028(95%CI:1.295~7.081)]、自觉结核病严重程度[OR=3.640(95%CI:1.471~9.010)]、是否咯血[OR=2.522(95%CI:1.146~5.554)];疼痛或不舒服的危险因素有自觉结核病严重程度[OR=7.923(95%CI:2.431~25.822)];焦虑或抑郁的危险因素有自觉结核病严重程度[OR=2.479(95%CI:1.007~6.102)]和患病后心理压力[OR=5.112(95%CI:1.736~15.052)];自我行动能力和自我照顾能力的保护因素为是否接受过结核病相关健康教育[OR=0.259(95%CI:0.105~0.638);OR=0.227(95%CI:0.085~0.606)]。结论年龄和心理压力是影响肺结核患者生命质量的主要危险因素,应加强对肺结核患者的心理健康管理。是否接受结核病相关健康教育是影响肺结核患者生命质量的主要保护因素,应强调结核病健康教育的重要性,提高患者的保护意识和预防意识,从而改善结核病患者的生命质量。

肺结核合并呼吸衰竭的危险因素分析

目的比较肺结核合并呼吸衰竭与未合并呼吸衰竭患者的临床资料,探讨肺结核合并呼吸衰竭的危险因素。方法选取2015年3月至2017年5月在首都医科大学附属北京胸科医院住院的肺结核合并呼吸衰竭患者(观察组)与未合并呼吸衰竭患者(对照组)各214例。比较2组患者的一般资料、肺结核情况、临床症状、实验室指标水平及影像学检查结果,分析肺结核合并呼吸衰竭的危险因素。结果观察组年龄、糖尿病和慢性阻塞性肺疾病、复治肺结核、病程> 3个月、痰抗酸染色阳性比例以及喘憋、咳血、咳痰比例和白细胞计数、降钙素原、C反应蛋白和血肌酐水平均高于对照组,体重指数、血红蛋白和白蛋白水平均低于对照组,差异均有统计学意义(均P <0. 05)。观察组病灶范围(> 3个肺野)、空洞和纤维化比例均高于对照组[52. 8%(113/214)比36. 9%(79/214),33. 2%(71/214)比21. 5%(46/214),59. 3%(127/214)比41. 6%(89/214)],差异均有统计学意义(χ~2=10. 912、6. 776、12. 797,均P <0. 05)。Logistic回归分析发现,复治肺结核、白细胞计数、白蛋白和降钙素原是肺结核合并呼吸衰竭的独立危险因素(比值比=1. 21、2. 15、0. 92、1. 69,95%置信区间:1. 14～1. 92、1. 22～3. 19、0. 79～0. 96、1. 33～3. 58,均P <0. 05)。结论复治肺结核、白蛋白水平降低和白细胞计数、降钙素原水平升高为肺结核合并呼吸衰竭的危险因素。