脑脊液途径给药神经修复治疗的中国专家共识(2022版)

背景:目前神经修复药物的开发和给药方式仍然具有挑战性,加上神经系统受到血脑屏障和血脑脊液屏障的高度保护,限制了大多数药物的临床治疗效果。通过脑脊液途径直接给药至神经系统是重要的临床治疗策略,但目前缺少统一的临床应用标准。目的:对目前脑脊液途径给药的现状以及临床应用的适应证、具体方法和注意事项等进行说明,以期推广应用并提高临床疗效。方法:通过组织全国多个学科的有关专家研讨编写并最终完成该专家共识。结果与结论:脑脊液途径给药进行神经修复治疗具有较广泛的临床适应证和应用前景,但应用过程中仍需注意脑脊液途径给药的安全性、效率、给药复合配方组合、最大耐受剂量和充分的知情同意等。

嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤后顽固性神经性疼痛17例报道

目的探讨嗅鞘细胞移植对脊髓损伤后顽固性神经性疼痛的治疗效果。方法对细胞学治疗后获得疗效的脊髓损伤合并顽固性神经性疼痛患者的临床资料进行总结。2004年11月～2007年11月间的17例患者,其中男性15例,女性2例,年龄18～68岁,平均40.4岁。受伤6～312个月,平均105.9个月,受伤原因包括车祸、坠落、放射性损伤、机器挤压伤、枪伤、跳水。疼痛持续时间6～309个月,平均102.2个月。嗅球嗅鞘细胞胰蛋白酶消化成单细胞后培养12～14d。细胞移植到损伤段的上下两端。疼痛评价使用国际神经修复学会脊髓损伤日常生活功能评价量表:0分为极度疼痛,止痛药无效;1分为中度疼痛,需用强效止痛药;2分为轻度疼痛,普通止痛药有效;3分为无疼痛。结果随访时间0.5～88个月,平均17.5个月,疼痛平均改善1.2分。结论嗅鞘细胞移植对脊髓损伤后神经性疼痛有一定治疗作用。

胚胎嗅鞘细胞移植治疗Friedreich共济失调：疗效分析及安全性评价

选择2005-08/2007-04收治的根据Geoffroy和Harding等制定的标准及DNA检测确诊的Friedreich共济失调患者6例,男1例,女5例,年龄14～28岁,病程5-14年。患者及家属对治疗知情同意,并经医院伦理委员会批准。4例于全麻下手术,选取脊髓变细处上、中下3点或2点为细胞注射部位,每例注射嗅鞘细胞2×10^6。2例于局麻下手术,选取双顶放射冠为注射细胞靶点,每侧注射嗅鞘2×10^6。术前和术后2～4周采用世界神经病联合会国际合作共济失调量表比较其治疗结果,分数越高表示神经功能损害越严重。采用SPSS13.0统计软件进行数据处理及分析,2～4周后患者均有不同程度的神经功能改善,6例患者世界神经病联合会国际合作共济失调量表评分较术前下降（P=0.009）,改善主要表现在行走能力、步态、站立平衡方面。术后无发热、头痛、头晕、恶心及呕吐等神经系统并发症发生。对2例患者进行半年以上的远期随访,平衡及行走功能继续改善,例1共济失调量表评定总分术前38分降至35分,术后随访7个月,共济失调量表评分降至22分。

神经修复学——21世纪新学科、新理念、新领域

2007年金秋10月，国际神经修复学会（international association of neural restoration，IANR）在众多国内外学者的支持下于中华人民共和国香港特别行政区正式注册成立。11月24日，以“神经修复”为主题的学术沙龙——神经修复医学学术沙龙，在北京成功举办，首次提出了“神经修复学”这一新概念。

嗅鞘细胞移植结合步行训练对大鼠脊髓挫伤部位神经递质水平和神经营养因子表达的影响

目的:初步研究嗅鞘细胞移植、步行训练、嗅鞘细胞移植结合步行训练后脊髓损伤部位神经递质含量和神经营养因子蛋白水平的变化,探索嗅鞘细胞移植结合步行训练促进大鼠神经功能恢复作用的可能机制。方法:鼠龄(75±1)d的雌性SD大鼠32只,分为A、B、C、D四组,制作脊髓挫伤模型后,A组行嗅鞘细胞移植结合步行训练,B组行嗅鞘细胞移植,C组行步行训练结合改良Eagle培养基(DMEM)注射,D组行DMEM注射。细胞移植和DMEM注射在造模后2周进行,步行训练利用大鼠活动平板进行,自伤后1周开始,每周5d,每天1次,每次15—30min,共训练10周。伤后11周取材,反相高效液相色谱—荧光检测法测定脊髓损伤部位5羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)等几种神经递质含量,Western Blot检测脑源性神经营养因子(BDNF)、神经生长因子(NGF)、神经营养因子3(NT-3)蛋白表达。结果:1各组损伤部位DA和DOPA均未测出,C组5-HT、NE含量较其他各组出现增高趋势,A组较B、D组出现增高趋势,却较C组出现降低趋势;2B组BDNF、NGF、NT-3蛋白水平较其他各组出现增高趋势,A组BDNF、NT-3水平较C、D组出现增高趋势,但却较B组出现降低趋势;但上述差异不具有显著性意义。结论:伤后1周开始步行训练、2周进行嗅鞘细胞移植的结合型策略不能促进脊髓损伤部位神经营养因子表达和脊髓神经递质分泌。

脑内神经网络修复关键点的临床验证

背景:细胞移植的安全有效靶点选择,是临床研究的重要方向。对脑内是否存在能发挥重要治疗作用的点或区域,以最大限度对神经网络发挥良性影响进而修复,是研究先行者必须优先考虑的课题之一。目的:通过临床资料分析,证实细胞移植脑内神经网络修复关键点(KPNNR)理论的客观性、真实性和实用性。方法:2003-05/2009-01共有631例各类中枢神经系统疾病患者接受神经网络修复关键点嗅鞘细胞移植,其中609例资料齐全,男392例,女217例;年龄1.2～84(42.87±19.64)岁,病程0.4～35(5.11±5.46)年。疾病分布:肌萎缩侧索硬化432例次、脑性瘫痪110例次、多发性硬化25例次、共济失调12例次、多系统萎缩7例次、遗传性痉挛性截瘫6例次、持续性植物状态6例次、痴呆2例次、脑缺氧后遗症2例次、帕金森叠加综合征2例次、非特异性脑炎后遗症2例次、肾上腺脑白质营养不良1例、核黄疸后遗症1例、皮质基底核变性1例。患者来自75个国家或地区。结果与结论:细胞移植后随访2～8周,平均4周,609例次中526例次神经功能获不同程度改善,近期总改善率为86.37%,其中肌萎缩侧索硬化改善率为87.96%。脑性瘫痪改善率为82.7%,特别是4例伴有癫痫者,术后发作明显减少。共济失调改善率为83.3%。遗传性痉挛性截瘫改善率为83.3%。围手术期出现不良事件共33例次,发生率为5.4%,主要为术后头痛、发热等,多经对症治疗后痊愈。结果提示,大脑内神经网络修复关键点(KPNNR)客观存在,在该点进行嗅鞘细胞移植安全可行,能改善多种中枢神经系统疾病患者的神经功能和(或)延缓病情的进行性恶化。

首届国际神经修复学会年会会议记要

首届国际神经修复学会年会于2008年5月15日-18日在中国北京召开，这次会议由国际神经修复学会主办，北京市虹天济神经科学研究院、泰山医学院神经科学研究所与《中国修复重建外科杂志》联合承办。会议代表来自中国、英国、美国、西班牙、法国、澳大利亚、日本、阿根廷、约旦、中国香港等国家和地区。

重复经颅磁刺激治疗帕金森病的研究进展

重复经颅磁刺激(rTMS)是通过时变磁场在颅内产生电流的一种无痛性技术。近年来,rTMS作为一种治疗帕金森病(PD)的新型技术应用于临床,已成为神经调控和神经修复的重要手段。本文主要介绍其基本原理,并对相关动物实验和临床研究的最新进展做一综述。

嗅鞘细胞研究的历史回顾

目的:嗅鞘细胞移植在脊髓损伤、神经系统脱髓鞘疾病等领域的潜在治疗作用日渐凸现,文章就嗅鞘细胞名称规范和近百年研究历史简况作一归纳总结。方法:应用计算机检索PUBMED1900-01/2007-04期间的相关文章,检索词为“olfactory in title,abstract”,不限定文章语言种类。同时计算机检索中国期刊全文数据库1979-01/2007-04期间的相关文章,题名检索词为“嗅,细胞”,关键词为“嗅,胶质,细胞”,并限定文章语言种类为中文。对资料进行初审,并查看每篇文献后的引文。文章所述内容应与嗅鞘细胞名称规范及其历史简况研究相关,排除重复研究或Meta分析类文章。结果:共收集到22904篇相关文献,228篇文献符合纳入标准,排除的文献为内容无关、陈旧或重复。入选文献涵盖嗅鞘细胞研究的所有方面,对嗅鞘细胞的不同名称进行全面收集和整理,汇总英文名称和中文译名各9个,提出推荐名称;总结了嗅鞘细胞研究领域的国内外发展趋势;回顾复习嗅鞘细胞的生物学特性、形态学特征、培养、建系及鉴定、移植治疗各种动物疾病模型实验、具体临床应用等内容。结论:大量基础实验和近年来临床研究均表明,嗅鞘细胞是一种特殊类型的胶质细胞,对中枢神经系统多种疾病具有广阔的治疗前景,值得深入研究,以进一步提高患者的临床治疗效果。

疼痛神经修复学细胞移植干预策略治疗慢性疼痛8例

目的：探讨静脉细胞移植治疗慢性疼痛的安全性和有效性,提出疼痛神经修复学干预新策略。方法：2010年3~8月,采用一次静脉输注（1.1~1.5）×107个脐带间充质基质细胞治疗8例慢性疼痛患者,使用疼痛评估采用数字评分法评定疗效。结果：7例患者在治疗后1~3 d内疼痛大部缓解或完全消失,1例30 d后明显缓解。随访时间1~6个月,无任何不良事件发生。术前疼痛平均分为（7.3±1.0）分,随访平均分为（1.1±0.2）分（P〈0.001）。结论：疼痛神经修复学细胞移植干预策略治疗慢性疼痛简便、安全,能迅速缓解严重的顽固性疼痛,是疼痛治疗的最新研究方向,前景广阔。

胚胎嗅鞘细胞移植改善晚期脊髓损伤病人生存质量的研究

1对象与方法2005年8月-2006年8月,本科治疗晚期脊髓损伤病人55例,其中男47例,女8例;年龄6-65岁,平均36.3岁。伤后时间6-336个月,平均89个月。损伤节段:C段27例,T段27例。

人胚嗅球嗅鞘细胞原代培养的实验研究

目的拟建立人胚胎嗅球嗅鞘细胞的培养方法并探讨这些细胞在活性、纯度方面是否具备临床应用水平。方法用含有促进细胞生长的谷氨酰胺、转铁蛋白、生物素、硒酸纳的无血清纯化液纯化嗅鞘细胞,胰蛋白酶消化收集细胞,制成单细胞悬液。采用台盼蓝染色法进行活性测定,P75NGFR和S-100双标免疫荧光染色鉴定,以Hoechst复染鉴定OECs的纯度。结果可见比较典型的嗅鞘细胞:双极或梭形、多突起形和扁圆形,主要以梭形和多突起形细胞为主。细胞活性大于95%,纯度大于90%。结论实验建立的人胚胎嗅球嗅鞘细胞原代培养的方法可行,细胞活性大于95%,纯度和均一性已达到临床应用水平。

脑性瘫痪磁共振检查研究进展

脑性瘫痪(cerebral palsy,CP)的诊断主要依据病史和查体,但磁共振检查(MRI)作为一种重要的影像学诊断手段,可显示颅脑的形态学改变,在儿童脑瘫早期诊断中有重要的参考价值。本文就脑瘫的MRI研究进展作一综述。

两种冻存液中海马神经元细胞复苏后生物学特性比较

目的：建立海马神经元适宜的冻存方法。方法：将新生24h以内的大鼠海马消化成单个细胞后分别直接冻存于血清浓度不同的冻存液中，复苏后进行台盼蓝染色观察细胞活性；培养后观察其生长状态并在第7天固定细胞，分别进行Hoechst，微管蛋白（Tubulin）和神经胶质纤维酸性蛋白（GFAP）显色后，荧光显微镜下计数海马神经元、胶质细胞的百分率，从而建立最佳冻存方法。结果：冻存于高浓度血清冻存液中的神经元百分率为87．5％，冻存于低浓度血清冻存液中的神经元百分率为73．8％，高浓度血清冻存液中的细胞复苏后的状态及神经元存活率明显优于保存于低浓度血清冻存液中的；而冻存于高低浓度血清冻存液中的胶质细胞百分率分别为9．5％和16．5％，胶质细胞在高浓度血清的相对含量明显低于低血清组。结论：高浓度血清冻存液更利于海马神经细胞冻存后的复苏和生长。

帕金森病脑内移植治疗的临床研究进展

脑内细胞移植是神经修复学研究的一个重要方面,对帕金森病的治疗有广阔应用前景。近年来用于研究的细胞有多种,临床结果初步显示有一定效果的细胞类型有:中脑细胞、视网膜色素上皮细胞、交感神经细胞、颈动脉体球细胞、骨髓基质细胞和嗅鞘细胞等,值得深入探讨,本文就该领域的研究近况作一综述。

神经修复单元

神经修复单元是一个针对各种中枢神经系统类疾病损害患者亚急性期、慢性期和(或)后遗症,具有诊疗规范和明确治疗目标的医疗护理综合体,它由神经修复科、神经外科、神经内科、矫形外科、神经康复科、中医科等多学科专业医护人员组成;它实施神经修复学临床综合治疗方案,使患者最大限度改善功能、最大限度提高生活质量。

2021神经修复学年鉴

今年,神经修复学领域快速发展,不断获得突破。如2020年神经修复学年鉴中所述,尽管冠状病毒持续大流行造成困难重重,但大多数神经修复学同事都继续在从事他们的研究,并取得令人鼓舞的结果。2021年神经修复学年鉴概述了神经系统疾病发病机制、神经修复机制和临床治疗成果的最新进展。阿尔茨海默病的发病机制和危险因素是最突出热点研究课题之一。β-淀粉样蛋白积累和tau蛋白沉积究竟是神经退行性过程的结果,还是致病原因仍然存在争议。神经发生是一种重要的神经修复机制,但是成人大脑中是否存在神经干细胞?故成人的神经发生可能无法来自内源性神经干细胞。神经修复疗法是2021年的重要研究领域,这些疗法正在改善神经系统疾病患者的生存质量。以细胞治疗为基础的神经疾病和损伤修复方面,学者们做了大量重要探索。但大多数多中心、双盲或观察组盲、安慰剂对照、随机临床试验结果显示,间充质基质细胞或间充质干细胞衍生产品治疗亚急性或恢复期缺血性卒中患者并无有效阳性。与对照组相比,试验组的生存质量的改善没有显著差异。令人兴奋的是,越来越多的临床研究显示脑机接口治疗可使神经功能缺损患者受益。在药物神经修复疗法中,阿杜那单抗(Aduhelm)和甘露寡糖钠分别获得美国食品药品监督管理局和中国国家药品监督管理局批准,用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病患者。由于药物使用中相关争议问题,批准这些药物的临床使用在医学和科学界引起了广泛争议。经随机对照试验显示阴性结果或有效证据不足的方法,继续在低水平证据重复研究意义不大。因此,我们强烈建议进行多中心、双盲、安慰剂对照、随机临床试验来寻找更有前景的创新治疗方法,并尽可能促进其临床转化。

细胞移植治疗帕金森病诱发运动并发症的研究与进展

细胞移植曾被认为是帕金森病治疗领域最具前途的手段,但是相关并发症的报道却打消了人们最初的热情。移植物导致的并发症是在部分接受细胞移植手术的帕金森病患者中发生的严重而持续的运动障碍,这种运动障碍主要表现为不自主或舞蹈样动作或肌张力的异常。关于移植物诱发异动症的诱因主要有以下几个假说:多巴胺浓度过高、移植物形成的斑片状投射、移植物与宿主的异常投射等。目前,上述假说大部分来源于临床试验,需要控制严格的动物实验进一步验证。由于对帕金森病状态下的运动障碍了解尚不十分透彻,所以还不能确定哪一种假说是诱发移植物诱发的异动症的确切因素。

21世纪新学科、新理念、新领域：神经修复学

2007年金秋10月。国际神经修复学会（interna—tional associatjon of neural restoration，IANR）在众多国内外学者的支持下于中华人民共和国香港特别行政区正式注册成立。11月24日，以“神经修复”为主题的学术沙龙——神经修复医学学术沙龙在北京举办，首次提出了“神经修复学”这一新概念。

晚期脊髓损伤患者胚胎嗅鞘细胞移植后的电生理评价

目的:采用客观的电生理检查手段评价胚胎嗅鞘细胞移植治疗晚期脊髓损伤的有效性。方法:①对象:选择2003-02/2005-01北京市西山医院暨北京康复中心神经外科收治的接受人胚胎嗅鞘细胞移植治疗的晚期完全性脊髓损伤患者199例,男164例,女35例,平均年龄(34.7±11.3)岁,平均病程(4.7±5.5)年;受伤节段:颈段99例,胸段89例,胸腰段11例;受伤原因:车祸、摔伤、医源性损伤、机器挤压伤等。4个月流产胚胎由北京市虹天济神经科学研究院协作医院提供,产妇及其家属均签署知情同意书,实验经医院医学伦理委员会批准。②方法:取人胚胎嗅球,消化成单个嗅鞘细胞后培养2周。199例晚期完全性脊髓损伤患者均接受人胚胎嗅鞘细胞移植治疗,在全麻下行脊髓损伤节段后方入路,切开硬膜,显露出病变脊髓。分上下两点各注入50μL嗅鞘细胞悬液,细胞数共约1×106个。术后给予止血、抗感染等处理,未使用任何免疫抑制剂。③评估:移植前后分别采用肌电/诱发电位仪检查肌电图和椎旁躯体感觉诱发电位,每例患者检查2次,时间一致,且由同一医生操作。肌电图即检查患者大力收缩时的肌肉情况,以观察运动单位电位的数量、波幅及持续放电能力。椎旁躯体感觉诱发电位是于中线旁开2cm处两侧同时给予刺激,刺激强度以引起可见的肌肉抽动为准,在头皮上记录电位。方波刺激频率3Hz,强度20～40mA,时限0.2ms,观察感觉平面下降情况。结果:199例晚期完全性脊髓损伤患者均进入结果分析。①术后肌电图检查:93例(46.7%)显示部分受累肌肉大力收缩时募集波型改善,运动单位电位数量增加;105例(52.8%)无变化,1例(0.5%)比术前差。②椎旁躯体感觉诱发电位检查:90例(45.2%)显示感觉平面下降,其中左侧平均下降(1.9±1.2)个节段,右侧平均下降(2.0±1.2)个节段;107例(53.8%)无变化,2例(1.0%)双侧感觉平面上升。结论:对于胚胎嗅鞘细胞移植治疗晚期脊髓损伤患者,肌电图和椎旁躯体感觉诱发电位这两种电生理检查能较为客观的反映脊髓术后感觉和运动功能恢复情况。